Enfermedad de Stargardt

La enfermedad de Stargardt pertenece a un grupo de afecciones denominadas distrofias retinianas hereditarias (DRH), enfermedades genéticas progresivas en las que las mutaciones provocan la degeneración gradual de los fotorreceptores (las células fotorreceptoras de la retina) y/o del epitelio pigmentario de la retina (EPR), la capa de células de soporte situada directamente debajo de los fotorreceptores. Las distrofias retinianas hereditarias presentan una amplia gama de gravedad, desde una leve pérdida de la visión central hasta la ceguera total, y existen pruebas genéticas disponibles para muchas de ellas. La enfermedad de Stargardt es la más común y mejor estudiada de todas las distrofias maculares hereditarias.

La distrofia macular de Stargardt —también conocida simplemente como enfermedad de Stargardt, STGD o STGD1 para la forma más común— es una afección hereditaria progresiva en la que la parte central de la retina, llamada mácula, se deteriora gradualmente debido a la acumulación tóxica de productos de desecho grasos en las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). Recibe su nombre de Karl Stargardt, el oftalmólogo alemán que la describió por primera vez en 1909. Un nombre alternativo más antiguo, fundus flavimaculatus (del latín «manchas amarillentas en el fondo de ojo»), se utilizaba históricamente para el mismo espectro de la enfermedad, debido a las características manchas blanco-amarillentas visibles en la retina durante el examen ocular. La enfermedad de Stargardt es la distrofia macular hereditaria más frecuente y una de las causas más comunes de discapacidad visual hereditaria tanto en niños como en adultos jóvenes.

La enfermedad de Stargardt afecta aproximadamente a 1 de cada 8.000 a 10.000 personas (alrededor de 8 a 10 por cada 100.000 personas), lo que la convierte en una afección relativamente rara pero clínicamente significativa. La enfermedad progresa lenta e irreversiblemente, sin remisión espontánea. Una característica crucial de la forma típica de la enfermedad de Stargardt es que la visión periférica (lateral) se conserva a lo largo de su curso, y la ceguera nocturna no es una característica típica. La visión central (utilizada para leer, reconocer rostros y ver detalles finos) es la que se pierde progresivamente. El pronóstico varía según la edad de inicio de los síntomas: los pacientes con inicio antes de los 20 años tienen más probabilidades de alcanzar la ceguera legal (visión de 20/200 o peor) a lo largo de su vida, mientras que aquellos con inicio después de los 20 años tienen más probabilidades de mantener una visión funcional por encima del umbral de ceguera legal. En un grupo de pacientes bien estudiado, el tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la ceguera legal fue de 25 años, una progresión lenta que abarca décadas. Actualmente no existe ningún tratamiento modificador de la enfermedad aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), pero la enfermedad de Stargardt tiene la cartera de ensayos clínicos más activa de cualquier enfermedad retiniana hereditaria a nivel mundial, con terapia génica, terapia celular y varios agentes farmacológicos que se encuentran en fases avanzadas de ensayos en humanos.

Los médicos clasifican la enfermedad de Stargardt según el gen que la causa, la edad de inicio de los síntomas, el patrón de respuestas eléctricas en pruebas oculares especializadas (electroretinograma - clasificación ERG) y el aspecto de la retina en las imágenes (estadificación de Fishman). La clasificación basada en el gen identifica subtipos biológicamente distintos con diferentes patrones de herencia, mientras que la clasificación según la edad de inicio predice mejor la progresión de la enfermedad.
Según el patrón genético y de herencia, se reconocen cuatro formas principales:

• STGD1 (gen ABCA4, autosómico recesivo): la forma más común, responsable de la gran mayoría de los casos de Stargardt. Se debe a mutaciones en el gen ABCA4, que codifica una proteína que transporta los subproductos tóxicos de los retinoides fuera de las células fotorreceptoras. Ambas copias del gen ABCA4 deben ser anómalas para causar la enfermedad (herencia recesiva). Generalmente, cada progenitor de un niño afectado es portador asintomático. La frecuencia de portadores en la población general es de aproximadamente 1 de cada 20, lo que convierte a este gen en uno de los que mutan con mayor frecuencia en oftalmología.
• STGD3 (gen ELOVL4, autosómico dominante): una forma rara similar a la enfermedad de Stargardt causada por mutaciones en un gen que produce una enzima de ácidos grasos esencial para la función de los fotorreceptores. Basta con una sola copia anómala del gen para que se manifieste la enfermedad. Una característica distintiva clave en la angiografía con fluoresceína es que la STGD3 carece del signo de coroides oscura característico de la STGD1.
• STGD4 (gen PROM1, autosómico dominante): La STGD4 es una distrofia macular muy rara similar a la de Stargardt, causada por mutaciones en la prominina-1, una proteína presente en la superficie de los segmentos externos de los fotorreceptores, importante para la formación normal del disco óptico.
• Distrofia tipo Stargardt asociada a PRPH2 (autosómica dominante): Las mutaciones en el gen de la periferina-2 causan una distrofia macular similar que se puede distinguir de la STGD1 por sus características de imagen, incluida la ausencia de la preservación peripapilar característica en las imágenes de autofluorescencia.

Según la edad de inicio —la guía más útil clínicamente para el pronóstico— se reconocen tres grupos:

• La distrofia de Stargardt tipo 1 (STGD1) de inicio temprano (síntomas que comienzan a los 10 años o menos) es el subtipo más grave. El deterioro de la visión puede comenzar antes de que se observen cambios en la retina durante el examen. Los pacientes suelen presentar discapacidad visual en la adolescencia. En este grupo, las clásicas manchas retinianas pisciformes (con forma de pez) pueden estar ausentes en las primeras etapas.
• Distrofia muscular de Takotsubo tipo 1 de inicio intermedio (síntomas que comienzan entre los 11 y los 45 años): la forma clásica más comúnmente descrita en los libros de texto de medicina. La pérdida progresiva de la visión central se desarrolla junto con la aparición de características manchas blanco-amarillentas en la retina a lo largo de años o décadas.
• Degeneración macular asociada a la edad tipo 1 ( STGD1) de inicio tardío (síntomas a partir de los 45 años): la forma más leve. La agudeza visual central puede conservarse durante años o décadas después del inicio de los síntomas. Esta forma se diagnostica erróneamente con frecuencia como degeneración macular asociada a la edad (DMAE) debido a la edad del paciente al momento de la presentación, y su diagnóstico es significativamente inferior al habitual en la práctica clínica.

Mediante pruebas electrofisiológicas (clasificación ERG de Lois), se distinguen tres grupos que reflejan la extensión de la afectación retiniana más allá de la mácula. El Grupo 1 presenta disfunción limitada a la mácula con un ERG de campo completo normal, lo que representa el mejor pronóstico. El Grupo 2 muestra afectación generalizada de los conos, con un pronóstico intermedio, y el 47 % progresa al Grupo 3 con el tiempo. El Grupo 3 presenta afectación tanto de conos como de bastones en toda la retina, lo que representa el peor pronóstico, y el 100 % muestra un deterioro electrofisiológico significativo en el seguimiento a largo plazo.

La enfermedad de Stargardt es causada por mutaciones genéticas hereditarias que alteran el reciclaje normal de la vitamina A (reciclaje de retinoides) dentro de los fotorreceptores y el epitelio pigmentario de la retina. Cuando este proceso de reciclaje falla, los productos de desecho grasos tóxicos se acumulan progresivamente en las células del epitelio pigmentario de la retina, destruyéndolas finalmente y causando la muerte secundaria de los fotorreceptores suprayacentes.

En la STGD1, la forma más común, la proteína afectada es ABCA4, un transportador ubicado en el borde de los discos de membrana dentro de los fotorreceptores de bastones y conos. Tras cada ciclo de detección de luz, el pigmento visual de los fotorreceptores libera un subproducto llamado retinal trans. En un ojo sano, ABCA4 transporta este subproducto de forma segura fuera del interior del disco para que el epitelio pigmentario de la retina (EPR) pueda reciclarlo y convertirlo nuevamente en pigmento visual funcional. Cuando ABCA4 está ausente o no funciona correctamente, el retinal trans se acumula dentro del disco. Este se combina químicamente con otras moléculas para formar un compuesto tóxico llamado A2E, un componente de la lipofuscina, el pigmento de desgaste que las células del EPR no pueden degradar. Con el paso de los años y las décadas, el A2E se acumula en los lisosomas del EPR (el sistema de eliminación de desechos de la célula), genera especies reactivas de oxígeno dañinas, desencadena una respuesta inmunitaria (complemento) anormal y, en última instancia, causa la muerte de las células del EPR. Cuando las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) mueren, los fotorreceptores situados encima de ellas —que dependen del EPR para obtener oxígeno, nutrientes y mantenimiento diario— también sufren una muerte celular progresiva. El resultado es la atrofia macular central en expansión que caracteriza la enfermedad de Stargardt. La gravedad y el momento de inicio de la enfermedad dependen de las mutaciones específicas del gen ABCA4 presentes: los pacientes con dos mutaciones que provocan una pérdida completa de la función presentan la enfermedad de forma más temprana y grave, mientras que aquellos con mutaciones de cambio de sentido más leves (que producen una proteína parcialmente funcional) tienden a desarrollar síntomas más tarde en la vida.

Dos factores ambientales pueden influir en la velocidad de esta acumulación tóxica. La suplementación con altas dosis de vitamina A proporciona más sustrato para la reacción tóxica de formación de A2E, lo que podría acelerar el daño; por esta razón, los suplementos de vitamina A en altas dosis están específicamente contraindicados en la enfermedad de Stargardt. La luz brillante y la exposición a la radiación ultravioleta aumentan el estrés fototóxico en el EPR, y se recomienda ampliamente evitar la luz intensa prolongada. En STGD3, el mecanismo es diferente: las mutaciones en la enzima ELOVL4 agotan la retina de ácidos grasos de cadena muy larga que los fotorreceptores necesitan para mantener la estructura de su segmento externo. La proteína ELOVL4 mutante también ejerce un efecto dominante negativo: desplaza la proteína normal de su ubicación correcta en la célula, amplificando la pérdida funcional.

La enfermedad de Stargardt es una afección genética. Los principales factores de riesgo son genéticos y, actualmente, no existe forma de reducir el riesgo biológico subyacente de heredar la enfermedad.

• Mutaciones patogénicas bialélicas del gen ABCA4 (STGD1): Tener dos copias de una mutación patogénica del gen ABCA4 es la causa necesaria y suficiente de la STGD1. Cuando ambos padres son portadores, cada hijo tiene un 25 % de probabilidad de heredar ambas mutaciones y desarrollar la enfermedad. La frecuencia de portadores del gen ABCA4 es de aproximadamente 1 de cada 20 en la población general, lo que hace que las parejas portadoras sean más comunes de lo que cabría esperar.
• Mutaciones truncadoras heterocigotas de ELOVL4 (STGD3): Esta es una enfermedad autosómica dominante; cada hijo de un progenitor afectado tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación y desarrollar la enfermedad.
• Mutaciones heterocigotas de PROM1 (STGD4): Es una enfermedad autosómica dominante; el riesgo de transmisión es del 50% por hijo.
  Dos alelos ABCA4 nulos (pérdida total de función): se asocian con la aparición más temprana de la enfermedad (antes de los 10 años), la evolución más grave y la progresión más rápida de la atrofia retiniana. Estas personas presentan el mayor riesgo de ceguera legal a una edad temprana.
• Inicio temprano (antes de los 20 años): el predictor clínico más importante de llegar a la ceguera legal. Los pacientes con inicio de los síntomas antes de los 20 años tienen una probabilidad significativamente mayor de alcanzar una visión de 20/200 o peor a lo largo de su vida, en comparación con aquellos con inicio tardío.
• Patrón basal FAF tipo 3 (atrofia multifocal): un hallazgo en la autofluorescencia del fondo de ojo que indica múltiples áreas de pérdida de células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) al inicio del estudio, asociado con la progresión más rápida de la enfermedad, independientemente de la agudeza visual. Los ojos con este patrón muestran un crecimiento atrófico de aproximadamente 4,37 mm² por año, en comparación con solo 0,06 mm² por año en el patrón más leve.
• Mayor área de lesión atrófica inicial: Las áreas atróficas más grandes al momento del diagnóstico se expanden más rápidamente que las más pequeñas.
• Antecedentes familiares y consanguinidad: Los hermanos de individuos afectados tienen un riesgo de recurrencia del 25 % (suponiendo que ambos padres sean portadores del gen ABCA4). Las familias consanguíneas presentan tasas más elevadas de STGD1.
• La exposición excesiva a la radiación ultravioleta (UV) y a la luz brillante puede acelerar la acumulación de lipofuscina, según datos obtenidos en modelos animales. Se recomienda a los pacientes usar gafas con protección UV.
• Suplementación con altas dosis de vitamina A: Esto proporciona un sustrato adicional para la reacción tóxica que forma A2E; los pacientes deben evitar los suplementos de vitamina A y los multivitamínicos de alta dosis que contengan vitamina A.

No existe un programa de cribado poblacional para la enfermedad de Stargardt. El cribado se dirige a personas con antecedentes familiares conocidos o sospecha clínica basada en los síntomas. Los hermanos e hijos de pacientes con STGD1 conocidos deben someterse a una evaluación oftalmológica completa inicial, que incluya autofluorescencia del fondo de ojo y tomografía de coherencia óptica (OCT), que puede detectar cambios estructurales sutiles antes de cualquier disminución de la agudeza visual. Se recomienda realizar pruebas genéticas —mediante secuenciación de nueva generación del gen ABCA4 completo y otros genes relevantes de enfermedades retinianas hereditarias— a todos los pacientes confirmados y a sus familiares de primer grado. Una vez identificada una mutación causante en la familia, se ofrecen pruebas de detección de portadores dirigidas a los familiares que estén considerando la planificación familiar. El cambio estructural más temprano detectable en la OCT —el engrosamiento de la membrana limitante externa— se ha identificado en niños con diagnóstico genético confirmado de tan solo 5 años de edad, antes de que aparezcan síntomas visuales o cambios retinianos visibles, lo que subraya la importancia de la vigilancia en niños en riesgo.

La enfermedad de Stargardt es una afección genética y no se puede prevenir. Sin embargo, las siguientes medidas basadas en la evidencia pueden ralentizar la progresión de la enfermedad o reducir el impacto de los factores de riesgo modificables:

• Evite los suplementos de vitamina A en dosis altas: Los pacientes deben evitar específicamente los suplementos que contienen vitamina A y no deben tomar vitaminas con la fórmula del Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad (AREDS, por sus siglas en inglés) (utilizadas para la degeneración macular relacionada con la edad), ya que los componentes de la vitamina A pueden acelerar la formación de A2E tóxico en ojos con mutaciones en el gen ABCA4.
• Use gafas de sol con protección UV al aire libre: se recomienda encarecidamente el uso diario de gafas de sol envolventes con protección UVA y UVB y protectores laterales para reducir el estrés fototóxico en la mácula.
• Reduzca la exposición prolongada a la luz brillante: Si bien la evidencia proviene principalmente de estudios en animales, evitar la luz intensa y sostenida es una precaución ampliamente recomendada.
• Asesoramiento genético para la planificación familiar: Las parejas en las que ambos miembros son portadores de mutaciones en el gen ABCA4 tienen un 25 % de probabilidades de tener un hijo afectado en cada embarazo. El asesoramiento genético preconcepcional aclara el riesgo y analiza las opciones reproductivas.
• Dejar de fumar: La evidencia general que respalda la salud de la retina apoya el abandono del tabaquismo, aunque los datos específicos en humanos sobre la enfermedad de Stargardt son limitados.

El síntoma más característico de la enfermedad de Stargardt es la pérdida bilateral progresiva de la visión central: la capacidad de ver detalles finos directamente enfrente para tareas como leer, reconocer rostros y distinguir colores. Esta pérdida de visión central ocurre de forma gradual y simétrica en ambos ojos, causada por la destrucción progresiva de los fotorreceptores maculares y el epitelio pigmentario de la retina subyacente. La visión periférica (lateral) generalmente se conserva durante el curso de la enfermedad, y los pacientes no suelen experimentar ceguera nocturna; características que distinguen la enfermedad de Stargardt de la retinosis pigmentaria y muchas otras afecciones retinianas hereditarias. Los síntomas primarios comunes incluyen:

• Disminución de la agudeza visual central: disminución gradual de la nitidez de la visión frontal, que suele manifestarse inicialmente como dificultad para leer, ver la pantalla de un ordenador o reconocer rostros a distancia. El deterioro es lento —se mide en décadas—, pero acumulativo e irreversible.
• Punto ciego central (escotoma central): área de visión ausente, oscurecida o borrosa en el centro del campo visual. A medida que el escotoma se agranda, los pacientes adoptan inconscientemente la estrategia de mirar ligeramente hacia un lado del objeto —utilizando un área periférica de la retina denominada punto retiniano preferido (PRL)— en lugar de mirarlo directamente. Cada grado adicional de excentricidad del PRL con respecto al centro corresponde a una pérdida aproximada de 2,3 letras en la agudeza visual corregida.
• Dificultad para discriminar los colores (discromatopsia): Se trata de una capacidad reducida para distinguir entre colores, especialmente entre tonalidades similares; está presente en la mayoría de los pacientes y se puede detectar mediante pruebas estandarizadas de visión del color.
• Adaptación a la oscuridad retardada: ajuste más lento de lo normal al pasar de ambientes luminosos a oscuros. Esto se hace especialmente evidente a medida que la enfermedad avanza a etapas intermedias y avanzadas.
• Fotofobia y sensibilidad al deslumbramiento: Se trata de una mayor incomodidad o dificultad para ver en condiciones de luz brillante; una queja común y a menudo precoz que puede controlarse parcialmente con lentes tintadas.
• Visión central distorsionada (metamorfopsia): Las líneas rectas pueden aparecer onduladas o curvadas al observarlas desde el centro, debido a una alteración en la disposición de los fotorreceptores en la mácula.
• Dificultad para leer: Este es uno de los síntomas más tempranos y que más incapacitan funcionalmente; el escotoma central y la agudeza visual reducida se combinan para hacer que la lectura sostenida sea cada vez más difícil.

En la exploración ocular, el oftalmólogo busca signos específicos que confirmen el diagnóstico. El hallazgo más característico es la presencia de manchas amarillentas blanquecinas pisciformes (con forma de pez o de huso) a nivel del epitelio pigmentario de la retina (EPR), que se extienden por la mácula y, en ocasiones, más allá. Estas manchas representan células del EPR cargadas de lipofuscina y son el signo patognomónico (que define la enfermedad) de la enfermedad de Stargardt. La mácula misma puede presentar un aspecto moteado de "bronce batido", "metal batido" o "baba de caracol" debido a la pigmentación anormal del EPR. Es importante saber que hasta un tercio de los niños con EPR tipo 1 de inicio temprano NO presentan manchas visibles en su presentación inicial; las manchas se desarrollan con el tiempo a medida que la enfermedad progresa, y su ausencia no debe descartar el diagnóstico en un niño con antecedentes y hallazgos electroretinográficos (ERG) apropiados.

• En niños con enfermedad de inicio temprano (síntomas que comienzan antes de los 10 años): El deterioro de la visión puede comenzar antes de que se detecten cambios visibles en la retina durante el examen. Los niños pueden tener dificultades para ver la pizarra, leer textos impresos o reconocer rostros. Su rendimiento escolar puede verse afectado. Los padres suelen ser los primeros en notar que algo no anda bien antes de que se llegue a un diagnóstico específico.
• En adultos jóvenes con enfermedad de inicio intermedio (síntomas que comienzan entre los 11 y los 45 años): la pérdida de la visión central se deteriora gradualmente, pero de forma significativa, durante estos años clave para el trabajo y el aprendizaje. La pérdida de la capacidad para conducir suele ocurrir durante esta fase. Las características manchas blanco-amarillentas son visibles en la exploración. La velocidad y la resistencia lectora disminuyen progresivamente.
• En adultos mayores con enfermedad de inicio tardío (síntomas a partir de los 45 años): la agudeza visual central puede conservarse relativamente durante años o décadas después del inicio de los síntomas, pero un escotoma central sutil puede afectar la capacidad de lectura incluso cuando la tabla optométrica estándar muestra una agudeza visual razonable. Esta forma es la que tiene más probabilidades de ser diagnosticada erróneamente como degeneración macular asociada a la edad, por lo que las pruebas genéticas son esenciales para un diagnóstico correcto.

La enfermedad de Stargardt la diagnostica un especialista en retina u oftalmólogo. El diagnóstico puede ser complejo porque la retina puede parecer completamente normal en las primeras etapas de la enfermedad, hasta un tercio de los niños carecen de las manchas características al momento de la presentación, y la enfermedad de aparición tardía se asemeja mucho a la degeneración macular relacionada con la edad. El tratamiento estándar actual combina imágenes retinianas multimodales con pruebas genéticas, que proporcionan el diagnóstico molecular definitivo y son necesarias para la participación en ensayos clínicos. Las herramientas de diagnóstico clave son:

• Autofluorescencia del fondo de ojo (FAF): la principal herramienta de imagen para la enfermedad de Stargardt. La FAF detecta la señal de autofluorescencia emitida por la lipofuscina en las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR), lo que permite mapear la actividad de la enfermedad antes de que los cambios sean visibles en la oftalmoscopia estándar. Las áreas con exceso de lipofuscina (estrés activo del EPR) aparecen más brillantes de lo normal (hiperautofluorescencia), mientras que las áreas donde las células del EPR ya han muerto aparecen más oscuras (atrofia hipoautofluorescente). La FAF revela las características manchas hiperautofluorescentes, rastrea su evolución, mapea la zona de atrofia central en expansión y predice la tasa de progresión según el patrón de distribución. El patrón de autofluorescencia también se utiliza para clasificar la gravedad de la enfermedad en tres tipos (tipo 1, 2 y 3) con diferentes implicaciones pronósticas.
• Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT): imagen transversal de alta resolución de las capas retinianas que detecta la pérdida de la zona elipsoide (la capa segmentaria externa de los fotorreceptores) y la membrana limitante externa, las dos características estructurales distintivas de la degeneración de los fotorreceptores en la enfermedad de Stargardt. El primer cambio detectable mediante OCT es el engrosamiento de la membrana limitante externa en niños de tan solo cinco años, antes de que aparezcan síntomas visuales. Las mediciones seriadas de OCT permiten monitorizar la expansión de la zona de pérdida de fotorreceptores a lo largo del tiempo y proporcionan parámetros estructurales objetivos para los ensayos clínicos.
• Electroretinografía de campo completo (ffERG): mide la respuesta eléctrica de toda la retina a destellos de luz estandarizados, evaluando la función de los fotorreceptores de bastones y conos. En la enfermedad de Stargardt, la ERG se utiliza para la clasificación de Lois (Grupos 1, 2 y 3), que predice la evolución de la enfermedad a largo plazo. El Grupo 1 (disfunción macular con una ERG de campo completo normal) presenta el mejor pronóstico; el Grupo 3 (disfunción que afecta a los bastones en toda la retina) presenta el peor. La ERG es fundamental para el asesoramiento sobre el pronóstico y la estratificación en ensayos clínicos.
• Angiografía con fluoresceína del fondo de ojo (AFFA): técnica de imagen vascular retiniana basada en un colorante, en la que se inyecta fluoresceína por vía intravenosa y se toman fotografías de la circulación retiniana. En la STGD1, la AFFA revela el «signo de la coroides oscura» —el enmascaramiento de la fluorescencia coroidea normal por el epitelio pigmentario de la retina cargado de lipofuscina—, un hallazgo patognomónico de la STGD1. El signo de la coroides oscura está ausente en la STGD3, lo que ayuda a distinguir estas dos formas.
• Microperimetría: una prueba de campo visual guiada por el fondo de ojo que mapea la sensibilidad de puntos individuales en la mácula con alta precisión espacial, correlacionando las mediciones de sensibilidad con ubicaciones retinianas exactas en una imagen del fondo de ojo. Cuantifica la pérdida de sensibilidad macular, mide la estabilidad del locus retiniano preferido (LRP) y puede utilizarse para entrenar a los pacientes a usar la ubicación retiniana excéntrica más funcional mediante biorretroalimentación.
• Pruebas genéticas (secuenciación de nueva generación): la prueba diagnóstica definitiva. La secuenciación de nueva generación de la región codificante completa del gen ABCA4 y las secuencias intrónicas adyacentes identifica las mutaciones causantes de la enfermedad y confirma el diagnóstico molecular. La secuenciación estándar de la región codificante detecta aproximadamente entre el 60 % y el 80 % de los alelos de la enfermedad STGD1; la secuenciación del exoma completo se utiliza en los casos no resueltos. La identificación de ambas mutaciones causantes establece el subtipo específico de STGD, orienta el pronóstico según la gravedad del alelo y es un requisito para la participación en ensayos clínicos. Las pruebas genéticas también permiten realizar pruebas de detección de portadores precisas en los familiares.
• Oftalmoscopia de barrido de luz con óptica adaptativa (AOSLO): una técnica de imagen de grado de investigación que permite la visualización a resolución celular de fotorreceptores individuales en el ojo vivo. La AOSLO puede detectar "conos oscuros" —fotorreceptores que han perdido sus segmentos externos, pero cuyos segmentos internos aún sobreviven— antes de que los cambios sean visibles en la OCT o la FAF estándar. Si bien aún no es una herramienta clínica de rutina, el recuento de conos basado en AOSLO se está consolidando como una medida de resultado sensible en ensayos clínicos de terapias destinadas a preservar los fotorreceptores.

A fecha de 2026, no existe ningún tratamiento modificador de la enfermedad aprobado por la FDA para ninguna forma de la enfermedad de Stargardt. Actualmente, esta afección no tiene cura. Los objetivos del tratamiento son proteger la visión restante de daños modificables, maximizar la independencia funcional mediante la rehabilitación para baja visión y conectar a los pacientes con los ensayos clínicos avanzados que ofrecen la posibilidad real de terapias aprobadas en los próximos años. La enfermedad de Stargardt cuenta actualmente con la cartera de tratamientos en investigación más activa de todas las enfermedades retinianas hereditarias del mundo, con múltiples enfoques en ensayos clínicos avanzados en humanos.

La rehabilitación para baja visión es el tratamiento principal para todos los pacientes con enfermedad de Stargardt y la intervención con el impacto más constante en la funcionalidad diaria y la calidad de vida. Un especialista certificado en baja visión, un terapeuta ocupacional y un especialista en orientación y movilidad trabajan en conjunto para maximizar la independencia. Las intervenciones específicas incluyen:

• Dispositivos de aumento óptico: Las lupas de mano, las lupas de mesa, los telescopios acoplables para tareas a distancia y las lupas montadas en gafas ayudan a los pacientes a leer, ver rostros y realizar trabajos de cerca.
• Sistemas de aumento electrónicos: Las lupas de sobremesa para circuitos cerrados de televisión (CCTV), las lupas electrónicas portátiles y las aplicaciones de aumento para tabletas ofrecen control ajustable de contraste, tamaño y brillo.
• Dispositivos de visualización montados en la cabeza (HMD): Dispositivos electrónicos que se usan como gafas y que capturan vídeo y proyectan una imagen ampliada y mejorada directamente sobre la retina periférica funcional del paciente. Se han estudiado varios HMD comerciales en ensayos de uso doméstico con pacientes con enfermedad de Stargardt, con resultados prometedores según los informes de los pacientes.
• Lentes absorbentes y tintadas: Las lentes con filtro amarillo o ámbar reducen significativamente la sensibilidad al deslumbramiento y la fotofobia, y son bien toleradas por los pacientes con la enfermedad de Stargardt.
• Entrenamiento de biorretroalimentación mediante microperimetría: una técnica especializada que utiliza el mapeo retiniano en tiempo real para entrenar a los pacientes a usar su punto de fijación retiniana preferido (PRL) excéntrico más funcional de forma consistente y estable. Se han documentado mejoras en la estabilidad de la fijación, la velocidad de lectura y la sensibilidad al contraste.
• Tecnología de accesibilidad digital: los lectores de pantalla, los asistentes de voz (Siri, Google Assistant), las funciones de accesibilidad de los teléfonos inteligentes y el software de ampliación de pantalla para ordenadores (ZoomText, Magnifier) ​​mantienen el acceso a la información y la comunicación a medida que disminuye la visión central.
• Entrenamiento en orientación y movilidad: La instrucción en el uso del bastón blanco, la práctica de la técnica de visión excéntrica y las estrategias de navegación en condiciones de poca luz ayudan a mantener un movimiento independiente y seguro.

Ningún fármaco ha recibido la aprobación de la FDA para la enfermedad de Stargardt. Los siguientes medicamentos se encuentran en ensayos clínicos activos y representan los enfoques farmacológicos de investigación más avanzados:

• El hidrocloruro de emixustat (ACU-4429) es un fármaco oral que inhibe la RPE65, la enzima clave que convierte los compuestos retinoides en el ciclo visual del epitelio pigmentario de la retina (EPR), reduciendo así el sustrato disponible para la formación de A2E tóxico. Un ensayo de fase 2 para determinar la dosis confirmó una fuerte actividad biológica (supresión casi completa de la tasa de recuperación visual de los bastones a 10 mg), pero el fármaco causó alteraciones cromáticas dependientes de la dosis (cromatopsia) en el 57 % de los pacientes tratados y retraso en la adaptación a la oscuridad en el 48 %. Actualmente, el emixustat se encuentra en un ensayo de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo (el ensayo SeaSTAR) que evalúa su capacidad para ralentizar la progresión de la atrofia macular durante 24 meses.
• ALK-001 (vitamina A modificada con deuterio): una versión oral modificada de la vitamina A en la que los átomos de hidrógeno se sustituyen por deuterio (hidrógeno pesado). Esta modificación impide que dos moléculas de vitamina A se combinen para formar el subproducto tóxico A2E, a la vez que preserva la función normal de la molécula en el ciclo visual. Los estudios preclínicos en modelos de ratón ABCA4 mostraron una acumulación de lipofuscina significativamente reducida y amplitudes de ERG estabilizadas. El ensayo de fase 2 TEASE-2 está en curso.
• Avacincaptad pegol (Izervay™): una inyección intravítrea (en el ojo) que bloquea el componente C5 del complemento, una proteína de la cascada del complemento del sistema inmunitario. El A2E y otros componentes de la lipofuscina activan esta cascada en las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR), lo que contribuye a su muerte. Izervay™ fue aprobado por la FDA en agosto de 2023 para la atrofia geográfica en la degeneración macular asociada a la edad, pero no está aprobado para la enfermedad de Stargardt, donde se encuentra en investigación en un ensayo de fase 2b.

Reemplazar el gen ABCA4 defectuoso con una copia funcional es el enfoque conceptualmente más directo para tratar la STGD1. El principal desafío técnico radica en que el gen ABCA4 es inusualmente grande (aproximadamente 6,8 kilobases de secuencia codificante), lo que excede la capacidad de carga de los vectores de virus adenoasociados (AAV) utilizados en la mayoría de las terapias génicas retinianas exitosas. Los investigadores han abordado este problema utilizando un vector lentiviral —un tipo de virus con mayor capacidad de carga— para administrar el gen. SAR422459 (StarGen) utiliza un vector lentiviral para administrar un gen ABCA4 funcional mediante inyección subretiniana (un procedimiento quirúrgico que coloca la terapia génica directamente debajo de la retina). Un ensayo clínico de fase I/II incluyó pacientes en cuatro cohortes de dosis ascendentes, sin que se reportaran problemas de seguridad en las cohortes iniciales. Los enfoques de administración génica basados ​​en nanopartículas para ABCA4 también se encuentran en desarrollo preclínico, con resultados alentadores en modelos de ratón.

En un ensayo clínico de fase I/IIa, se trasplantaron células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC-EPR) al espacio subretiniano de 13 pacientes con enfermedad de Stargardt tipo 1 (STGD1) avanzada, con inmunosupresión para prevenir el rechazo. Se cumplió el criterio de valoración principal de seguridad y tolerabilidad, sin que se registraran eventos adversos graves atribuibles a las células trasplantadas, y el seguimiento a cinco años continúa en curso. La limitación del reemplazo del EPR por sí solo radica en que, en la enfermedad avanzada, también se han perdido los fotorreceptores situados por encima del EPR; por lo tanto, en última instancia, podrían ser necesarias estrategias combinadas de reemplazo de EPR y fotorreceptores para los casos más avanzados.

Una pequeña proporción de pacientes con síndrome de Stargardt desarrolla neovascularización coroidea (NVC), un crecimiento anormal de nuevos vasos sanguíneos debajo de la mácula, como una complicación poco frecuente. La NVC provoca una rápida pérdida adicional de la visión central si no se trata. Se trata con inyecciones intravítreas de factor de crecimiento endotelial anti-vascular (VEGF) (ranibizumab o bevacizumab) mediante el mismo enfoque que para la degeneración macular asociada a la edad neovascular. Si bien el tratamiento anti-VEGF puede ralentizar la progresión de la NVC, la mejoría visual significativa de esta complicación es limitada.

La enfermedad de Stargardt es una afección crónica, pero la mayoría de los pacientes conservan la visión periférica a lo largo de su vida y pueden alcanzar una independencia y calidad de vida significativas con el apoyo adecuado. El impacto en la vida diaria varía considerablemente. Los pacientes con enfermedad de inicio temprano pueden experimentar una discapacidad visual importante durante la adolescencia, lo que afecta la escolarización, la conducción y las primeras decisiones profesionales. Quienes padecen la enfermedad de inicio tardío pueden conservar una visión central funcional hasta bien entrada la mediana edad e incluso más allá. La pérdida de visión central, que afecta la lectura, el reconocimiento facial y la conducción, es la principal discapacidad. Sin embargo, con dispositivos adecuados para baja visión, tecnología accesible, entrenamiento en orientación y movilidad, y sólidas redes de apoyo, muchas personas con enfermedad de Stargardt continúan trabajando, participando en actividades recreativas, manteniendo su independencia y viviendo una vida plena. La esperanza de vida es completamente normal, ya que la enfermedad de Stargardt afecta solo al ojo en sus formas primarias.

Comprender su diagnóstico genético específico tiene implicaciones prácticas. Conocer las mutaciones del gen ABCA4 que usted presenta permite a su especialista ofrecer un pronóstico más preciso, determinar su elegibilidad para ensayos clínicos con las terapias más prometedoras y brindar asesoramiento genético personalizado a su familia. La Macular Society (macularsociety.org) y la Foundation Fighting Blindness (fightingblindness.org) ofrecen recursos educativos para pacientes, comunidades de apoyo entre pares, información sobre ensayos clínicos y promoción de la financiación para la investigación. Conectarse con estas comunidades proporciona recursos prácticos y el apoyo de otros pacientes, lo cual marca una gran diferencia al afrontar una enfermedad visual progresiva.

Para comprender mejor su diagnóstico y contribuir a la investigación de vanguardia, considere participar en un ensayo clínico. De esta manera, médicos y científicos podrán aprender más sobre las causas, los síntomas, el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Stargardt y trastornos relacionados. La investigación clínica utiliza voluntarios humanos para ayudar a los investigadores a comprender mejor un trastorno y, posiblemente, encontrar mejores maneras de detectarlo, tratarlo o prevenirlo de forma segura.

Se necesitan voluntarios (tanto sanos o con alguna afección o enfermedad), de todas las edades, sexos, razas y etnias para garantizar que los resultados del ensayo sean relevantes para la mayor cantidad posible de personas, y que los tratamientos sean seguros y eficaces para todo aquel que los necesite.