Retinosis pigmentaria

No existe un programa de cribado poblacional para la retinosis pigmentaria (RP). Se recomienda el cribado selectivo para todos los familiares de primer grado de pacientes con RP y para grupos específicos de alto riesgo. El mensaje más importante del cribado es que el diagnóstico precoz —incluso antes de que se observen síntomas significativos— crea oportunidades cruciales: permite evaluar la elegibilidad para Luxturna® en los pacientes adecuados, posibilita el tratamiento de complicaciones prevenibles como cataratas y edema macular antes de que causen daños adicionales irreversibles, y facilita la conexión temprana con servicios de asesoramiento genético y rehabilitación mientras la visión aún se conserva relativamente bien.

La prueba de referencia para detectar la retinosis pigmentaria (RP), incluso en personas asintomáticas con retinas de apariencia completamente normal, es el electrorretinograma de campo completo (ERG). Esta prueba mide la respuesta eléctrica de los fotorreceptores de bastones y conos a estímulos luminosos estandarizados, tanto en condiciones de oscuridad (prueba de bastones) como de luz (prueba de conos). En la RP, la respuesta de los bastones se reduce drásticamente o desaparece antes de que la retina presente anomalías en la exploración y antes de que el paciente note síntomas visuales significativos. Esta ventaja en la detección precoz convierte al ERG en la prueba de elección para la detección presintomática de todos los familiares de primer grado de pacientes con RP y de niños menores de 7 años en quienes la campimetría no es fiable. Otras herramientas de cribado utilizadas junto con el ERG incluyen la campimetría automatizada (perimetría), la adaptometría a la oscuridad para detectar la disfunción temprana de los bastones, la tomografía de coherencia óptica (OCT) para visualizar las capas retinianas y la autofluorescencia del fondo de ojo para detectar el límite entre las áreas de fotorreceptores viables y degeneradas. Una vez identificada una mutación causante en un miembro afectado de la familia, las pruebas genéticas en cascada —que ofrecen pruebas de mutación dirigidas a los familiares— constituyen el método de cribado más eficiente y definitivo.

El síntoma característico de la retinosis pigmentaria (RP), y generalmente el primero en aparecer, es la ceguera nocturna, conocida médicamente como nictalopía. La ceguera nocturna se origina por una disfunción de los fotorreceptores de bastón y puede preceder a todos los demás síntomas por años o incluso décadas. Muchos pacientes retrasan la búsqueda de atención médica porque atribuyen su dificultad con poca luz a la variación normal, porque la visión diurna permanece completamente normal durante las primeras etapas de la enfermedad y porque la naturaleza gradual del cambio hace que sea fácil pasarlo por alto. La edad promedio al momento del diagnóstico formal es de aproximadamente 35 años, lo que significa que, por lo general, ya se ha producido una degeneración retiniana significativa antes de que la mayoría de los pacientes sean identificados y derivados a un especialista en retina.

• Cictalopía (ceguera nocturna): dificultad para ver en habitaciones con poca luz, escaleras oscuras, cines o al conducir de noche. Tiempo prolongado necesario para adaptarse al pasar de un ambiente luminoso a uno oscuro.
• Defectos del campo visual periférico en condiciones de poca luz: La visión periférica a la luz del día puede permanecer relativamente intacta en la etapa inicial, pero se desarrollan lagunas en el campo visual periférico en condiciones de poca luz.
• Fotopsia: —Se trata de breves destellos, parpadeos o luces intermitentes que se perciben en la periferia, causadas por una actividad eléctrica anormal en los fotorreceptores en degeneración.
• Errores sutiles de percepción espacial: Se trata de pisar objetos ocasionalmente o calcular mal las distancias en condiciones de poca luz sin darse cuenta del motivo.

• Pérdida progresiva del campo visual periférico en todas las condiciones: El escotoma anular característico (una brecha circular en el campo visual) se desarrolla y se expande gradualmente hacia el interior, produciendo la sensación de visión en túnel. Esto afecta tanto a la visión diurna como a la visión con poca luz.
• Fotofobia: La hipersensibilidad a la luz brillante difusa, incluso en días nublados y con iluminación fluorescente en interiores, se convierte en un síntoma prominente e incapacitante. Aproximadamente el 80 % de los pacientes con retinosis pigmentaria en grandes estudios europeos no cumplen con los requisitos legales para conducir en esta etapa.
• Discromatopsia: Se trata de una alteración de la visión del color, particularmente a lo largo del eje azul-amarillo.
• Disminución de la agudeza visual: Esta comienza con mayor frecuencia a partir de una catarata subcapsular posterior (presente en aproximadamente el 43% de los pacientes con retinosis pigmentaria), edema macular quístico (aproximadamente el 18%) o membrana epirretiniana (aproximadamente el 51%), todas las cuales son causas parcialmente tratables de una disminución adicional de la visión central.
• Deterioro funcional: Esto incluye no poder dar la mano, tropezar con objetos a los lados, tener dificultad para leer menús en restaurantes con poca luz y perder la capacidad para conducir.
• Trastornos del sueño: Hasta el 76% de los pacientes con retinosis pigmentaria desarrollan problemas de sueño causados ​​por la alteración de los ritmos circadianos debido a la reducción de la luz que llega al reloj biológico interno del cerebro.

• Visión de túnel severa: El campo visual se comprime a una pequeña isla central, lo que dificulta enormemente la navegación independiente en entornos desconocidos y aumenta el riesgo de caídas y lesiones.
• Pérdida de visión central: Leer se vuelve imposible sin una gran magnificación; el reconocimiento de rostros se ve afectado.
• Fotofobia intensa: Se trata de una sensibilidad a toda la luz ambiental.
• Percepción de la luz conservada: Incluso en la fase terminal de la retinosis pigmentaria, la mayoría de los pacientes conservan cierta percepción de la luz y la oscuridad, lo que respalda el uso del sistema de prótesis retiniana Argus II.

La retinosis pigmentaria es diagnosticada por un especialista en retina, un oftalmólogo con subespecialidad en enfermedades de la retina, mediante una combinación de examen clínico, pruebas electrofisiológicas, imágenes y análisis genético. A pesar de que más del 75 % de los pacientes presentan síntomas a los 30 años, la edad promedio al momento del diagnóstico formal es de aproximadamente 35 años, lo que refleja retrasos significativos en la atención primaria y la optometría. Una vez establecido el diagnóstico clínico, las pruebas genéticas son el siguiente paso esencial para definir el patrón de herencia, asesorar a la familia y determinar la elegibilidad para Luxturna®.

El electrorretinograma de campo completo (ERG) es la prueba más importante para el diagnóstico y la estadificación de la retinosis pigmentaria (RP). Mide la respuesta eléctrica generada por los fotorreceptores y las células retinianas posteriores ante destellos de luz estandarizados en condiciones de oscuridad (prueba de bastones) y de luz (prueba de conos). En la RP, la respuesta de los bastones se reduce drásticamente —a menudo está ausente— antes de que la respuesta de los conos se vea afectada, antes de que la retina presente anomalías en el examen y antes de que el paciente refiera síntomas significativos. Esto convierte al ERG en la única prueba capaz de detectar la RP en una etapa presintomática. Es la prueba de elección para el cribado de familiares de primer grado de pacientes con RP y para todos los niños menores de 7 años en quienes no es posible realizar una campimetría fiable.

Las pruebas automatizadas de campo visual (Humphrey 24-2 o 30-2) y la perimetría cinética de Goldmann permiten determinar la extensión y el patrón de la pérdida de visión periférica. Son las herramientas principales para monitorizar la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo y documentar la tasa de pérdida anual del campo visual (con un promedio del 4 al 12 % anual). La retinosis pigmentaria produce un patrón característico: escotomas periféricos irregulares que evolucionan hacia un escotoma anular y, posteriormente, una constricción concéntrica progresiva hacia el centro, lo que produce la sensación de visión en túnel.

La tomografía de coherencia óptica (OCT) proporciona imágenes transversales de alta resolución de cada capa de la retina, lo que permite medir la longitud del segmento externo de los fotorreceptores, el grosor de la capa nuclear externa (la capa que contiene los cuerpos celulares de los fotorreceptores) y la integridad de la unión entre el segmento interno y el externo, un marcador estructural clave de la salud de los fotorreceptores. La OCT también detecta el edema macular quístico, las membranas epirretinianas y la tracción vitreomacular, todos ellos factores potencialmente tratables que contribuyen a la pérdida de visión central. Las mediciones seriadas de OCT permiten monitorizar la progresión estructural junto con los datos funcionales de ERG y perimetría.

La autofluorescencia del fondo de ojo utiliza una cámara especializada para detectar la fluorescencia natural de la lipofuscina, un subproducto metabólico que se acumula en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). En la retinosis pigmentaria (RP), se forma un anillo característico de mayor autofluorescencia en el límite entre los fotorreceptores que sobreviven y los que han sido degenerados, que se corresponde estrechamente con el borde del campo visual conservado. El área delimitada por este anillo se correlaciona con la visión conservada, y la velocidad a la que el anillo se contrae hacia adentro con el tiempo sirve como indicador de la progresión de la enfermedad. La autofluorescencia del fondo de ojo es particularmente útil para monitorizar la respuesta estructural a tratamientos como Luxturna®.

Se recomienda realizar pruebas genéticas exhaustivas —utilizando paneles de secuenciación de nueva generación dirigidos a los genes más comunes de retinosis pigmentaria (RP), complementadas con secuenciación del exoma completo o del genoma completo cuando los paneles resultan negativos— a todos los pacientes con RP confirmada. Actualmente, se logra un diagnóstico molecular en aproximadamente el 50 % de los casos, una tasa que continúa mejorando gracias a la ampliación de los paneles y a la mejora de los métodos de interpretación de las variantes genéticas. Las pruebas genéticas son esenciales para determinar el patrón de herencia y asesorar a los familiares, identificar a los parientes portadores o en riesgo, orientar las decisiones de planificación familiar y determinar si los pacientes son candidatos a Luxturna®, tratamiento que requiere la confirmación de mutaciones bialélicas en el gen RPE65 mediante una prueba genética validada antes de poder iniciar el tratamiento.

Actualmente, no existe cura para la retinosis pigmentaria (RP) en la gran mayoría de los pacientes. La única excepción es el 1-6% de los pacientes con mutaciones bialélicas confirmadas en el gen RPE65, para quienes voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna®) ofrece el primer y único tratamiento modificador de la enfermedad aprobado por la FDA para cualquier distrofia retiniana hereditaria. Para todos los demás pacientes, el tratamiento se centra en ralentizar la degeneración de los fotorreceptores, tratar las complicaciones oculares que causan una pérdida de visión adicional prevenible, maximizar la independencia funcional mediante ayudas ópticas y electrónicas, y brindar apoyo ante la importante carga psicológica de la pérdida progresiva de la visión. Un equipo multidisciplinario —compuesto por un especialista en retina, un asesor genético, un especialista en baja visión, un especialista en orientación y movilidad, un psicólogo y un orientador vocacional— proporciona los mejores resultados para los pacientes que afrontan esta afección a lo largo de su curso de décadas.

Luxturna® (voretigene neparvovec-rzyl) fue aprobado por la FDA en diciembre de 2017 como la primera terapia génica aprobada en los Estados Unidos para cualquier enfermedad hereditaria y la primera aprobada para cualquier distrofia retiniana hereditaria.

Luxturna® está indicado para pacientes con distrofia retiniana asociada a mutación bialélica confirmada del gen RPE65 (es decir, que ambas copias del gen RPE65 no son funcionales), como puede ocurrir en ciertas formas de retinosis pigmentaria (RP) o en la afección relacionada conocida como amaurosis congénita de Leber (ACL). Los pacientes deben tener suficientes células retinianas viables, confirmadas mediante imágenes, para poder recibir el tratamiento. Esto se aplica a aproximadamente entre el 1 % y el 6 % de todos los pacientes con RP, lo que representa entre 1000 y 2000 estadounidenses.

Luxturna® utiliza un vector viral inocuo y modificado (virus adenoasociado serotipo 2, o AAV2) que contiene una copia funcional del gen RPE65. Este vector se inyecta directamente debajo de la retina (inyección subretiniana) mediante un procedimiento quirúrgico. Las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) absorben el vector y comienzan a producir la proteína RPE65 funcional, restaurando así el paso del ciclo visual que estaba ausente debido a la mutación. Ambos ojos se tratan en cirugías secuenciales separadas. En los ensayos clínicos de fase 3, los pacientes informaron mejoras subjetivas en la visión al cabo de un mes de tratamiento, incluyendo la capacidad de recorrer un circuito de movilidad con niveles de luz que antes les resultaban imposibles. Muchos pacientes describieron ver estrellas por primera vez. Los beneficios se han mantenido durante tres años o más de seguimiento. Los efectos secundarios notificados incluyen aumento transitorio de la presión intraocular (18%), cataratas (18%) y, en algunos casos, áreas de pérdida de células retinianas (atrofia coriorretiniana) en el lugar de la inyección.

El palmitato de vitamina A a una dosis de 15 000 unidades internacionales (UI) diarias por vía oral es la intervención farmacológica más estudiada para la retinosis pigmentaria (RP). Un ensayo clínico aleatorizado de referencia, publicado en 1993, demostró que esta dosis ralentizó significativamente la tasa anual de disminución de la amplitud del electrorretinograma (ERG) durante 5 a 12 años, en comparación con el placebo. No está aprobado por la FDA específicamente para la RP y sigue siendo objeto de debate clínico. Si se prescribe vitamina A, se deben controlar periódicamente las pruebas de función hepática, los niveles séricos de vitamina A y los triglicéridos, ya que la vitamina A se almacena en el hígado y puede causar toxicidad a dosis elevadas. La vitamina A está absolutamente contraindicada en pacientes con mutaciones en el gen ABCA4 (en quienes acelera la enfermedad), en mujeres embarazadas (riesgo teratogénico), en niños y en pacientes con enfermedad hepática. Es importante destacar que la suplementación con vitamina E a 400 UI diarias, según el mismo estudio de referencia, tuvo efectos adversos sobre la amplitud del ERG y debe evitarse en pacientes con RP. El ácido docosahexaenoico (DHA, un ácido graso omega-3 a una dosis de 1200 mg por día) se mostró prometedor inicialmente como complemento de la vitamina A, pero su beneficio no perduró más allá de dos años y actualmente no es un tratamiento estándar.

Para el edema macular quístico (una causa tratable de pérdida adicional de la visión central que afecta aproximadamente al 18 % de los pacientes con retinosis pigmentaria), el inhibidor oral de la anhidrasa carbónica acetazolamida (Diamox, hasta 500 mg al día) puede reducir la acumulación de líquido durante los episodios agudos. Se ha demostrado que las gotas oftálmicas con inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica (como la dorzolamida) son menos eficaces para el patrón crónico de edema macular quístico que se observa comúnmente en la retinosis pigmentaria. Los pacientes con edema macular quístico persistente o que empeora deben ser evaluados por un especialista en retina para determinar el enfoque individual más adecuado.

La catarata subcapsular posterior, presente en aproximadamente el 43 % de los pacientes con retinosis pigmentaria (RP), se trata con la cirugía estándar de facoemulsificación e implante de lente intraocular. Incluso las opacidades del cristalino relativamente leves pueden causar una discapacidad funcional sustancial en pacientes con RP debido a la fotofobia y una baja tolerancia a la luz difusa dispersa, por lo que el umbral para ofrecer la cirugía es menor que en la población general. Los resultados suelen ser favorables. La tasa de complicaciones es algo mayor que en la población general con cataratas, incluyendo tasas elevadas de opacificación capsular posterior, edema macular quístico después de la cirugía y debilidad zonular. Una evaluación cuidadosa de la mácula mediante OCT y un asesoramiento exhaustivo son esenciales antes de la cirugía. Para la membrana epirretiniana que causa una distorsión significativa de la visión central, la vitrectomía con pelado de membrana puede beneficiar a pacientes seleccionados. Para la reacción de pseudo-Coats (exudados retinianos periféricos extensos que pueden progresar a desprendimiento de retina, particularmente en la RP asociada con mutaciones del gen CRB1), se utiliza fotocoagulación láser o crioterapia para reducir los exudados y prevenir el desprendimiento.

El sistema de prótesis retiniana Argus II recibió la aprobación de la FDA en febrero de 2013 para pacientes con retinosis pigmentaria (RP) en etapa terminal que presentan percepción de luz mínima o peor en ambos ojos, tienen 25 años o más y antecedentes de visión útil previa. El sistema convierte el video de una cámara montada en las gafas en señales eléctricas que se transmiten de forma inalámbrica a una matriz de 60 electrodos implantada quirúrgicamente en la superficie de la retina. La matriz estimula las células ganglionares de la retina supervivientes —que persisten mucho después de la pérdida de los fotorreceptores— generando la percepción de patrones de luz en la corteza visual. El dispositivo proporciona un contraste básico de luz y oscuridad y una percepción de formas aproximadas, en lugar de una visión de alta resolución, pero los pacientes han demostrado una mejora significativa en las tareas de orientación y movilidad con el dispositivo activo en comparación con el inactivo, y los beneficios se mantienen a los cinco años de seguimiento. Cabe destacar que Second Sight Medical Products, el fabricante del sistema, se reestructuró comercialmente alrededor de 2022 y ha limitado la disponibilidad del dispositivo. Los pacientes con implantes o aquellos interesados ​​en el dispositivo deben consultar con su equipo de atención vitreorretiniana sobre la disponibilidad y el soporte actuales.

Las ayudas para la baja visión y las tecnologías de asistencia son un componente central y basado en la evidencia del manejo de la retinosis pigmentaria en todas las etapas de la enfermedad. Las ayudas ópticas incluyen lupas de mano y de mesa, gafas telescópicas para tareas a distancia, telescopios biópticos y sistemas de telescopio inverso para ampliar el campo visual funcional en la visión de túnel. Las ayudas electrónicas incluyen lupas de escritorio para circuito cerrado de televisión, lupas electrónicas portátiles y aplicaciones de ampliación para tabletas. Los dispositivos de visión nocturna, incluidas las gafas con infrarrojos, proporcionan una ayuda significativa para orientarse en condiciones de poca luz. Las gafas de sol envolventes con protección UV y protectores laterales, las lentes fotocromáticas y las gafas con tinte amarillo-naranja reducen la fotofobia y pueden ralentizar la degeneración fototóxica. Los lectores de pantalla, el software de conversión de texto a voz y la tecnología de activación por voz mantienen el acceso a la información a medida que disminuye la visión de lectura. El entrenamiento de orientación y movilidad con un bastón blanco largo o un perro guía proporciona habilidades de navegación independiente cruciales a medida que progresa la pérdida del campo periférico.

La rehabilitación para personas con baja visión, llevada a cabo por un equipo coordinado que incluye un optometrista especializado en baja visión, un terapeuta ocupacional, un especialista en orientación y movilidad y un consejero de rehabilitación vocacional, es una de las intervenciones más efectivas para preservar la calidad de vida y la independencia en la retinosis pigmentaria (RP). El asesoramiento genético es un componente estándar y continuo del manejo de la RP, que abarca los patrones de herencia, el riesgo en los familiares, las opciones de planificación reproductiva y las actualizaciones a medida que se desarrollan nuevos tratamientos. El apoyo psicológico, proporcionado por un psicólogo clínico familiarizado con la pérdida crónica de la visión, es esencial en los hitos clave de la enfermedad, incluyendo el diagnóstico inicial, el inicio de las restricciones para conducir, la ceguera legal y la pérdida de la capacidad de leer de forma independiente. La depresión y la ansiedad son sistemáticamente elevadas en pacientes con RP y deben evaluarse en cada consulta clínica. Organizaciones de apoyo entre pares, como la Fundación para la Lucha contra la Ceguera (fightingblindness.org), brindan una comunidad, acceso a las últimas investigaciones e información sobre oportunidades de participación en ensayos clínicos.