Degeneración macular asociada a la edad (DMAE)

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad multifactorial sin una causa única. La patogenia —el mecanismo biológico por el cual se desarrolla la enfermedad— involucra el envejecimiento, la susceptibilidad genética, el estrés oxidativo, la acumulación de lípidos, la desregulación del sistema del complemento y la inflamación crónica de bajo grado, todo lo cual converge en la disfunción y la pérdida progresiva de los fotorreceptores, el epitelio pigmentario de la retina (EPR), la membrana de Bruch y el complejo coriocapilar que sustenta la visión central.

La base de la patogénesis de la DMAE radica en el fallo gradual de la unidad funcional que sustenta la visión central. El epitelio pigmentario de la retina (EPR) es una monocapa de células que realiza un mantenimiento esencial para los fotorreceptores adyacentes: recicla los pigmentos visuales, elimina los segmentos externos de los fotorreceptores desprendidos, mantiene la barrera hematorretiniana y suministra oxígeno y nutrientes desde la coriocapilar subyacente. Con el envejecimiento, las células del EPR acumulan un material de desecho tóxico de color amarillo-marrón llamado lipofuscina (que incluye un componente particularmente dañino llamado A2E) debido al reciclaje incompleto de los segmentos externos de los fotorreceptores. Su capacidad de eliminación de desechos disminuye, sus mitocondrias acumulan daño oxidativo y su capacidad para mantener la membrana de Bruch —la delgada membrana basal sobre la que descansan— se deteriora. La membrana de Bruch se engrosa, se endurece debido a la reticulación del colágeno y los productos finales de glicación avanzada, y se vuelve menos permeable, lo que perjudica el intercambio bidireccional entre el EPR y el suministro sanguíneo coroideo subyacente. El flujo sanguíneo coroideo disminuye con la edad, reduciendo el suministro de oxígeno y nutrientes al epitelio pigmentario de la retina (EPR). El resultado es un estado de estrés metabólico en el que los productos de desecho celular (lipoproteínas, colesterol, proteínas del complemento y otras moléculas) se acumulan entre el EPR y la membrana de Bruch, formando las drusas, que son la característica principal de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).

La desregulación de la vía alternativa del complemento —una rama del mecanismo de defensa temprana del sistema inmunitario— se reconoce ahora como un factor molecular clave en la DMAE. En condiciones normales, las proteínas reguladoras, incluido el factor H del complemento (CFH), impiden que la activación del complemento dañe los propios tejidos del cuerpo. En la DMAE, las variantes genéticas reducen la eficacia de estos reguladores, lo que permite que la cascada del complemento se active sin control en las superficies del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la coriocapilar. El complemento hiperactivado genera C3a y C5a —proteínas proinflamatorias que reclutan células inmunitarias a la mácula— y, finalmente, ensambla el complejo de ataque de membrana (MAC/C5b-9) en las células endoteliales de la coriocapilar. La formación del MAC mata las células endoteliales capilares, lo que provoca la pérdida de coriocapilar que conduce a la hipoxia del EPR. Las células hipóxicas del EPR aumentan la expresión del VEGF, lo que impulsa el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos en la DMAE húmeda. Los tratamientos dirigidos al sistema del complemento aprobados para la atrofia geográfica en 2023 (pegcetacoplan y avacincaptad pegol) interrumpen directamente esta cascada. La alteración de la regulación del complemento también interrumpe el metabolismo energético del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la función lisosomal, lo que perjudica la capacidad del EPR para eliminar los productos de desecho que se acumulan en las drusas.

La transición de la DMAE seca a la húmeda está impulsada por el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA), producido por las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) privadas de oxígeno. El VEGF es un potente estimulador del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y de la permeabilidad vascular. En la DMAE húmeda, el VEGF promueve la proliferación y migración de las células endoteliales coroideas a través de rupturas en la membrana de Bruch hacia el espacio subretiniano o sub-EPR, formando la red vascular anómala de la neovascularización coroidea. La angiopoyetina-2 (Ang-2) desestabiliza simultáneamente las paredes de estos nuevos vasos, promoviendo la fuga y el reclutamiento de células inflamatorias. El resultado es la exudación —líquido, sangre y lípidos que se derraman dentro y debajo de la retina— que desplaza físicamente y destruye los fotorreceptores. Todos los fármacos anti-VEGF aprobados para la DMAE húmeda bloquean esta vía.

La mácula es particularmente vulnerable al daño oxidativo. La alta tasa metabólica de los fotorreceptores, la elevada tensión de oxígeno proveniente de la coroides adyacente, décadas de exposición acumulada a la luz y la acumulación de lipofuscina generan especies reactivas de oxígeno (ERO) que dañan las membranas, las proteínas y el ácido desoxirribonucleico (ADN) de las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). El daño oxidativo a la membrana de Bruch facilita la acumulación de lípidos y activa el complemento, creando un ciclo de retroalimentación positiva que acelera la progresión de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Esta vía oxidativa es la base biológica de los componentes antioxidantes de la fórmula de suplementación AREDS2.

• Edad: el factor de riesgo más importante para la DMAE. El riesgo se duplica aproximadamente con cada década después de los 50 años. El Instituto Nacional del Ojo (NEI) y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) identifican los 55 años como el umbral clave para la detección precoz. Aproximadamente el 22 % de las personas mayores de 70 años y el 34 % de las mayores de 80 años se ven afectadas en al menos un ojo en los países occidentales.
• Raza y etnia: La DMAE tiene la mayor prevalencia en poblaciones caucásicas/blancas, debido principalmente a la alta frecuencia de la variante de riesgo CFH Y402H en individuos de ascendencia europea. La DMAE húmeda, en particular, está sobrerrepresentada en esta población. Los afroamericanos tienen una menor prevalencia de DMAE en general, pero cuando se les diagnostica, a menudo enfrentan tasas similares de pérdida de visión en etapas avanzadas, en parte debido a patrones de infradiagnóstico. Las poblaciones asiáticas tienen una menor prevalencia de DMAE en general, pero tasas más altas de vasculopatía coroidea polipoidea (VCP), la variante neovascular de DMAE que requiere un enfoque de tratamiento diferente.
• Sexo femenino: Las mujeres tienen un riesgo ligeramente mayor de padecer degeneración macular asociada a la edad (DMAE) a lo largo de su vida, lo que se atribuye en parte a una mayor esperanza de vida media y en parte a factores hormonales.
• Antecedentes familiares: Tener un familiar de primer grado (padre, madre, hermano/a o hijo/a) con DMAE aumenta significativamente el riesgo personal. La heredabilidad de la DMAE se estima entre el 45 % y el 70 % en estudios con gemelos. Tener DMAE avanzada en un ojo aumenta considerablemente el riesgo de desarrollarla en el otro.
• Alelos de riesgo genético: Los individuos homocigotos para CFH Y402H y ARMS2 presentan un riesgo de DMAE aproximadamente siete veces mayor. La combinación de un genotipo de alto riesgo en ambos loci puede conferir un riesgo más de 50 veces mayor. Las pruebas genéticas están disponibles, pero no son necesarias para el manejo clínico rutinario.

• El tabaquismo es el factor de riesgo modificable más importante. Los fumadores activos tienen entre dos y cuatro veces más riesgo de desarrollar degeneración macular asociada a la edad (DMAE) que los no fumadores, en una relación dosis-respuesta. Este riesgo se manifiesta a través de múltiples mecanismos: estrés oxidativo, activación del complemento y vasoconstricción coroidea. El riesgo disminuye progresivamente tras dejar de fumar y se aproxima a los niveles de los no fumadores después de aproximadamente 20 años.
• Enfermedades cardiovasculares e hipertensión: Estas están asociadas con la DMAE a través de mecanismos vasculares compartidos, en particular la alteración de la perfusión coroidea.
• Índice de masa corporal (IMC) elevado y obesidad: Estos factores están asociados con un mayor riesgo de DMAE a través de la inflamación metabólica.
• Dieta baja en antioxidantes: Una ingesta baja de luteína, zeaxantina, ácidos grasos omega-3, vitamina C, vitamina E y zinc se asocia con un mayor riesgo de degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Seguir una dieta mediterránea, rica en verduras de hoja verde, pescado, frutas de colores, frutos secos y aceite de oliva, se asocia con una incidencia significativamente menor de DMAE. Un mayor consumo de pescado y omega-3 se asocia específicamente con un menor riesgo de DMAE húmeda.
• Baja actividad física: Un estilo de vida sedentario se asocia con un mayor riesgo de degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
• Exposición acumulativa a la luz ultravioleta (UV) y azul: El daño fototóxico a las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) es biológicamente plausible; usar gafas de sol que bloqueen los rayos UV es razonable, aunque la prueba causal no es definitiva.

La detección precoz de la DMAE es fundamental, ya que la pérdida de visión causada por esta enfermedad es irreversible una vez que se produce, y el tiempo es crucial para un tratamiento eficaz de la DMAE húmeda: los retrasos desde la aparición de los síntomas empeoran significativamente el pronóstico visual. El cribado debe priorizar a las personas mayores de 55 años, a quienes tienen antecedentes familiares de DMAE de primer grado y a los fumadores o exfumadores. La prueba de cribado de referencia es el examen ocular completo con dilatación pupilar, en el que las gotas dilatadoras de pupila permiten la visualización directa de la mácula, las drusas, los cambios en el epitelio pigmentario de la retina y cualquier evidencia de líquido o neovascularización.

El NEI y la Academia Estadounidense de Oftalmología (AAO) recomiendan la siguiente frecuencia de examen: adultos de 40 a 54 años con bajo riesgo cada dos a cuatro años; adultos de 55 a 64 años cada uno a tres años, y adultos de 65 años o más cada uno a dos años (o anualmente con factores de riesgo). Cualquier persona con antecedentes familiares de DMAE o DMAE diagnosticada en un ojo debe seguir el calendario recomendado por su especialista en retina, que generalmente es anual o con mayor frecuencia. Las herramientas de diagnóstico específicas utilizadas en la detección y el seguimiento de la DMAE incluyen:

• Rejilla de Amsler: una herramienta sencilla de automonitoreo disponible en el NEI. El paciente cubre un ojo y mira fijamente un punto central en una cuadrícula de líneas horizontales y verticales. Las líneas distorsionadas, onduladas, borrosas o ausentes (conocidas como metamorfopsia o escotoma) son señales de alerta de una posible progresión a DMAE avanzada. Todos los pacientes con DMAE intermedia deben examinar cada ojo por separado diariamente. Cualquier nueva distorsión debe motivar una evaluación urgente por parte de un oftalmólogo, ya que podría indicar la conversión de DMAE seca a húmeda, cuando el tratamiento es más urgente.
• Tomografía de coherencia óptica (OCT): La herramienta de imagen clínica más importante para el seguimiento de la DMAE, detecta líquido por encima, por debajo y dentro de la retina, incluido el líquido subretiniano e intrarretiniano que puede estar presente antes o junto con los síntomas visuales, y monitoriza la integridad del EPR, la morfología de las drusas y el área de atrofia geográfica.
• Fundoscopia con dilatación pupilar: Permite la visualización directa de las características y el tamaño de las drusas, los cambios en el epitelio pigmentario de la retina, el líquido subretiniano, las hemorragias y los exudados lipídicos en cada visita clínica.
• Fotografía del fondo de ojo: Proporciona documentación fotográfica de referencia del patrón de drusas y cambios en el epitelio pigmentario de la retina para una comparación longitudinal a lo largo de los años.
• Prueba de agudeza visual: Esta prueba proporciona mediciones seriadas con la escala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) o la tabla de Snellen; la pérdida de líneas indica progresión funcional.

Los programas de detección basados ​​en la comunidad y la teleoftalmología están ampliando el acceso a la detección de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) en poblaciones desatendidas, y el análisis de imágenes retinianas basado en inteligencia artificial (IA) está surgiendo como una herramienta automatizada de detección de la DMAE con el potencial de extender su alcance más allá de los entornos clínicos tradicionales.

La característica principal de la DMAE es que, en sus etapas iniciales e intermedias, generalmente no produce síntomas; la mayoría de los pacientes no notan ningún cambio en la visión hasta que la DMAE se desarrolla en una fase avanzada. Esta progresión silenciosa es la razón por la que los exámenes oculares con dilatación de pupila programados son tan importantes. A medida que la enfermedad avanza de las etapas iniciales a las intermedias y, finalmente, a las avanzadas, los síntomas aparecen gradualmente y empeoran.

No presenta síntomas. La enfermedad se detecta únicamente mediante examen ocular con dilatación de pupilas, donde se observan drusas. La visión central permanece intacta. En esta etapa, no hay deterioro funcional.

Algunos pacientes permanecen completamente asintomáticos. Quienes presentan síntomas pueden notar una leve visión borrosa central, una nitidez ligeramente reducida para tareas que requieren precisión visual, dificultad para ver con claridad en condiciones de poca luz y un mayor tiempo de adaptación al pasar de entornos muy iluminados a entornos más oscuros.

• Metamorfopsia: Las líneas rectas aparecen onduladas, curvas, dobladas o distorsionadas. Este es el síntoma de alerta característico de la DMAE avanzada y debe motivar una evaluación urgente por parte de un oftalmólogo. Los marcos de las puertas, los postes telefónicos, el texto en una página y los marcos de las ventanas que aparecen doblados u ondulados, especialmente en un ojo, pueden indicar la transición de la DMAE seca a la húmeda, momento en el que el tratamiento anti-VEGF es más necesario que nunca.
• Escotoma central: Una mancha borrosa, oscura o en blanco situada en el centro de la visión o cerca de él, que se agranda gradualmente con el tiempo a medida que se pierde más tejido macular.
• Agudeza visual reducida: Pérdida de la capacidad para leer letra pequeña, reconocer rostros o realizar tareas de cerca con el ojo afectado.
• Percepción reducida del color: Los colores parecen menos vivos, menos saturados o descoloridos.
• Dificultad con la visión en condiciones de poca luz: Esto es particularmente notorio en la atrofia geográfica y en pacientes con depósitos drusenoides subretinianos; la adaptación a la oscuridad está afectada.
• Mayor sensibilidad al deslumbramiento
• Dificultad para leer: Es posible que falten letras, que aparezcan borrosas o distorsionadas; puede que aparezcan huecos en una línea de texto donde faltan letras.
• Sensibilidad al contraste reducida: Puede haber dificultad para distinguir objetos sobre fondos de luminancia similar.
• Visión periférica preservada: la DMAE no causa ceguera total; la navegación periférica se conserva incluso en etapas avanzadas de la enfermedad, aunque las tareas funcionales centrales se vuelven progresivamente imposibles.

La DMAE húmeda suele provocar una aparición de síntomas más rápida y drástica que la atrofia geográfica: la distorsión o pérdida de la visión central puede desarrollarse en cuestión de días o semanas. Un cambio repentino y rápido en la visión central (nuevas líneas onduladas, una nueva mancha oscura o una disminución repentina de la visión de lectura) debe tratarse como un síntoma urgente que requiere una evaluación el mismo día o al día siguiente. La hemorragia subretiniana (sangrado debajo de la retina) puede causar una mancha marrón rojiza en la visión central. El líquido subretiniano procedente de la fuga de neovascularización coroidea provoca distorsión visual y elevación de la mácula detectable mediante OCT antes de que los síntomas se desarrollen por completo.

La atrofia geográfica provoca una pérdida gradual y progresiva de la visión central a lo largo de meses o años, generalmente más lenta que la degeneración macular húmeda. La lectura se vuelve progresivamente más difícil a medida que las letras en el campo visual central desaparecen. El escotoma aparece primero justo fuera de la fóvea (parafovealmente) antes de afectar finalmente al centro foveal; en ese momento, las tareas de visión central más exigentes se vuelven imposibles con el ojo afectado.

La DMAE se diagnostica mediante un oftalmólogo o especialista en retina, combinando un examen de fondo de ojo y pruebas de imagen de la retina. No se requieren análisis de sangre para el diagnóstico. La DMAE temprana e intermedia se descubren a menudo de forma incidental durante un examen ocular rutinario con dilatación pupilar en personas asintomáticas mayores de 55 años. La DMAE seca tardía (atrofia geográfica) se identifica por la combinación de pérdida progresiva de la visión y lesiones atróficas características en las pruebas de imagen. La DMAE húmeda suele presentarse con distorsión central repentina o visión borrosa sintomática y requiere una evaluación urgente. Las pruebas genéticas están disponibles, pero no son necesarias para el diagnóstico rutinario; se utilizan para la investigación, el asesoramiento familiar y la toma de decisiones terapéuticas estratificadas según el genotipo.

La fundoscopia con dilatación pupilar (visualización directa de la mácula a través de la pupila dilatada) permite identificar el tamaño, las características y la distribución de las drusas; las anomalías del EPR; el líquido y la hemorragia subretiniana; los exudados lipídicos; la cicatrización fibrovascular y la atrofia geográfica. Las drusas se clasifican según su tamaño: las drusas duras (menos de 63 micrómetros, bien definidas) indican un riesgo mínimo, y las drusas blandas (más de 125 micrómetros, con bordes poco definidos) indican un riesgo considerablemente elevado. El patrón y la gravedad de las drusas se puntúan utilizando la Escala de Gravedad Simplificada de AREDS (de 0 a 4 puntos según el tamaño de las drusas y las anomalías del EPR). La agudeza visual se mide en cada visita utilizando la tabla ETDRS (el estándar de oro para los ensayos clínicos de DMAE) o la tabla de Snellen estándar.

La tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) es la herramienta de imagen más utilizada y clínicamente esencial para la DMAE. Proporciona imágenes transversales de alta resolución de cada capa de la retina con detalle micrométrico, sin inyección de colorante ni contacto con el ojo. La OCT detecta líquido subretiniano (entre la retina y el EPR), líquido intrarretiniano (dentro de las capas de la retina), desprendimiento del epitelio pigmentario (DEP, una elevación en forma de cúpula del EPR desde la membrana de Bruch subyacente), morfología y volumen de las drusas, la integridad de la banda del EPR y los segmentos externos de los fotorreceptores. La OCT es la herramienta principal para identificar el líquido húmedo de la DMAE antes o junto con los síntomas y para monitorizar la respuesta al tratamiento con inyecciones anti-VEGF. En la atrofia geográfica, la OCT muestra la pérdida progresiva de la banda del EPR y la degeneración de los segmentos externos de los fotorreceptores en sección transversal. Los depósitos drusenoides subretinianos aparecen en la OCT como material hiperreflectante por encima de la capa del EPR. La angiografía OCT (OCT-A) permite visualizar de forma no invasiva y sin contraste el flujo sanguíneo retiniano y coroideo, detectando las señales de flujo de la neovascularización coroidea y distinguiendo la neovascularización coroidea activa de las lesiones fibróticas inactivas. La OCT-A no sustituye a la angiografía con fluoresceína para evaluar la fuga activa.

La angiografía con fluoresceína (AF) consiste en la inyección intravenosa de fluoresceína sódica, seguida de fotografías retinianas secuenciales que documentan el paso del colorante a través de la circulación retiniana y coroidea. La AF es el método de referencia para caracterizar el tipo y la actividad de la neovascularización coroidea (NVC) en la degeneración macular húmeda (DMAE). La NVC clásica (bien definida, hiperfluorescente en fase temprana con fuga tardía) y la NVC oculta (mal definida, desprendimiento fibrovascular del epitelio pigmentario) son los dos patrones principales definidos por la AF, con implicaciones para el tratamiento y el pronóstico. La proliferación angiomatosa retiniana (PAR, también llamada NVC tipo 3), una neovascularización intrarretiniana que crece hacia abajo hasta contactar con la NVC, es un patrón distinto con su propio comportamiento clínico. La AF es esencial para determinar la elegibilidad para la terapia fotodinámica y para el seguimiento del tratamiento. La angiografía con verde de indocianina (ICGA), que utiliza excitación en el infrarrojo cercano, proporciona una visualización superior de la vasculatura coroidea en comparación con la fluoresceína y es necesaria para el diagnóstico de la vasculopatía coroidea polipoidea; los "pólipos" coroideos aneurismáticos de la PCV solo son visibles en la ICGA.

La DMAE no tiene cura: ningún tratamiento revierte el daño retiniano existente ni restaura la visión que ya se ha perdido. Los objetivos del tratamiento varían según la etapa de la enfermedad. Para la DMAE temprana, el enfoque consiste en el seguimiento y el asesoramiento sobre el estilo de vida. Para la DMAE intermedia, la suplementación con AREDS2 reduce el riesgo de progresión a DMAE avanzada. Para la DMAE húmeda (DMAE neovascular), las inyecciones intravítreas de anti-VEGF preservan y, en muchos pacientes, mejoran la visión al detener el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos y eliminar el líquido que causa el daño. Para la atrofia geográfica (DMAE seca avanzada), dos tratamientos inhibidores del complemento aprobados en 2023 ralentizan la tasa de crecimiento de las lesiones, preservando una mayor visión con el tiempo. Su especialista en retina elaborará un plan de tratamiento adaptado a su tipo específico de DMAE, etapa y estado de salud general. El inicio temprano del tratamiento, especialmente para la DMAE húmeda, es fundamental: los retrasos desde el inicio de los síntomas hasta la primera inyección empeoran significativamente los resultados visuales.

No existe ningún tratamiento farmacológico aprobado por la FDA para la DMAE temprana. El manejo consiste en exámenes oculares anuales con dilatación de pupilas, educación del paciente sobre los síntomas de alerta, monitoreo diario en casa con la rejilla de Amsler para detectar cualquier signo de metamorfopsia y asesoramiento integral sobre el estilo de vida: dejar de fumar, seguir la dieta mediterránea, realizar ejercicio aeróbico regularmente, protegerse de los rayos UV y controlar los factores de riesgo cardiovascular. Estas medidas reducen el riesgo de progresión a etapas más avanzadas y abordan los factores modificables que contribuyen a la patogénesis de la DMAE.

El Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad 2 (AREDS2), un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y financiado por los NIH, estableció la base de evidencia para la suplementación nutricional en la DMAE intermedia. La fórmula AREDS2 se recomienda para pacientes con DMAE intermedia en uno o ambos ojos, o DMAE avanzada en un ojo. Reduce el riesgo de progresión a DMAE avanzada en aproximadamente un 25 % durante 5 a 10 años de uso. La fórmula contiene vitamina C (500 mg), vitamina E (400 UI), luteína (10 mg), zeaxantina (2 mg), óxido de zinc (80 mg, o 25 mg según el análisis actualizado) y óxido cúprico (2 mg para prevenir la deficiencia de cobre inducida por el zinc). Es importante destacar que la fórmula AREDS2 utiliza luteína y zeaxantina en lugar del betacaroteno que contenía la fórmula AREDS original; se ha demostrado que el betacaroteno casi duplica el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores y exfumadores, por lo que este grupo no debe consumirlo. La suplementación con AREDS2 no está indicada para la DMAE temprana, donde no se ha demostrado ningún beneficio, y no es un tratamiento para la DMAE avanzada, ya que no revierte el daño existente.

La terapia anti-VEGF es el tratamiento estándar para la DMAE neovascular (húmeda) y ha transformado el pronóstico de esta afección, antes devastadora. Todos los agentes anti-VEGF se administran mediante inyección intravítrea, un procedimiento breve y bien tolerado que se realiza en la consulta. En este procedimiento, el fármaco se inyecta directamente en la cavidad vítrea con una aguja de pequeño calibre bajo anestesia tópica, lo que permite que alcance concentraciones terapéuticas dentro del ojo. Los riesgos generales del procedimiento de inyección, comunes a todos los agentes, incluyen un pequeño riesgo de endoftalmitis (infección intraocular, menos del 0,1 % por inyección), desprendimiento de retina, aumento transitorio de la presión intraocular (PIO) y hemorragia subconjuntival en el lugar de la inyección.

• Ranibizumab (Lucentis®, aprobado por la FDA en 2006): un fragmento de anticuerpo humanizado recombinante (Fab) dirigido a todas las isoformas de VEGF-A, diseñado específicamente para uso oftálmico. Se administra mediante inyección intravítrea de 0,5 mg mensualmente durante una fase de carga inicial, y posteriormente según necesidad o con un esquema de tratamiento y extensión. Los ensayos clínicos fundamentales ANCHOR y MARINA demostraron que ranibizumab previno la pérdida de visión en más del 90 % de los pacientes con DMAE húmeda y resultó en una ganancia de 15 o más letras de visión en el 30-40 % de los pacientes. Susvimo®, un implante de sistema de administración de ranibizumab que se inserta quirúrgicamente en el vítreo y que se puede rellenar en la clínica cada seis meses, recibió la aprobación de la FDA en 2021 para pacientes que ya responden a las inyecciones de ranibizumab, lo que reduce sustancialmente la frecuencia de las inyecciones.
• Bevacizumab (Avastin®, uso no autorizado ): un anticuerpo monoclonal humanizado de longitud completa contra todas las isoformas de VEGF-A. Aprobado por la FDA para el cáncer colorrectal, pero ampliamente utilizado fuera de indicación para la DMAE húmeda debido a su costo sustancialmente menor. Los ensayos de comparación de tratamientos para la DMAE del NEI (CATT, 2011) demostraron resultados de agudeza visual equivalentes a los de ranibizumab durante dos años, lo que convierte a bevacizumab en la opción anti-VEGF más rentable. Se prepara en farmacias de formulación magistral y se administra en una dosis de 1,25 mg. El mismo efecto terapéutico a menor costo lo convierte en una importante opción de acceso, particularmente en entornos con recursos limitados.
• Aflibercept (Eylea®, aprobado por la FDA en 2011; Eylea HD, aprobado por la FDA en 2023): una proteína de fusión que atrapa el VEGF y se une a todas las isoformas de VEGF-A, VEGF-B y al factor de crecimiento placentario (PlGF) con mayor afinidad de unión que ranibizumab o bevacizumab. La dosis estándar de 2 mg se administra mensualmente durante tres dosis de carga y luego cada dos meses, lo que implica menos inyecciones que ranibizumab manteniendo una eficacia equivalente, establecida en los ensayos clínicos VIEW 1 y VIEW 2. La dosis alta de aflibercept de 8 mg (Eylea® HD) extiende los intervalos de tratamiento a cada 12 a 16 semanas después de las dosis de carga para muchos pacientes, lo que reduce aún más la cantidad de inyecciones.
• Faricimab (Vabysmo®, aprobado por la FDA en enero de 2022): el primer anticuerpo biespecífico aprobado para una indicación oftálmica. Faricimab neutraliza simultáneamente tanto el VEGF-A como la angiopoyetina-2 (Ang-2), una molécula que desestabiliza las paredes de los vasos y promueve la fuga vascular. Al bloquear ambos objetivos, faricimab aborda tanto el crecimiento anormal de los vasos (mediante la inhibición del VEGF) como la inestabilidad vascular (mediante la inhibición de la Ang-2 y la activación del receptor Tie2). Los ensayos de fase III TENAYA y LUCERNE demostraron la no inferioridad frente a aflibercept al cabo de un año, y hasta el 45 % de los pacientes cumplieron los criterios para recibir la dosis cada 16 semanas al cabo de un año, el intervalo de tratamiento más prolongado aprobado para cualquier agente anti-VEGF en la DMAE húmeda.
• Brolucizumab (Beovu, aprobado por la FDA en 2019): un fragmento de anticuerpo de cadena simple contra el VEGF-A que alcanza una concentración molar por inyección mayor que las moléculas más grandes, lo que permite intervalos de dosificación de hasta 12 semanas en muchos pacientes. Nota importante de seguridad: brolucizumab presenta una mayor incidencia de inflamación intraocular (aproximadamente un 2,1 %), vasculitis retiniana y oclusión de la arteria retiniana en comparación con aflibercept, según se ha observado en ensayos clínicos y en la farmacovigilancia posterior a la comercialización. Generalmente se utiliza en casos refractarios, no como tratamiento de primera línea.

En febrero de 2023, pegcetacoplan (Syfovre®) se convirtió en el primer tratamiento aprobado por la FDA para la atrofia geográfica secundaria a la DMAE, siendo la primera terapia aprobada para cualquier forma de DMAE seca. Un segundo inhibidor del complemento, avacincaptad pegol (Izervay®), recibió la aprobación de la FDA en agosto de 2023. Ambos se administran mediante inyección intravítrea y actúan interrumpiendo la cascada del complemento hiperactivada que provoca la muerte de las células del epitelio pigmentario de la retina y la expansión de la lesión de atrofia geográfica. Ninguno de los tratamientos restaura la visión ya perdida, pero ambos ralentizan el crecimiento de la lesión de atrofia geográfica y la destrucción de tejido retiniano adicional.

• Pegcetacoplan (Syfovre®): actúa sobre el factor C3 del complemento, el punto de intersección central de las tres vías de activación del complemento. Al inhibir el C3, pegcetacoplan bloquea la generación de todos los efectores del complemento posteriores, incluidos C3a, C5a y el complejo de ataque de membrana. Se administra mediante inyección intravítrea de 15 mg mensualmente o cada dos meses. Los ensayos de fase III OAK y DERBY demostraron una reducción aproximada del 36 % en la tasa de crecimiento de las lesiones de atrofia geográfica con la administración mensual en comparación con la inyección simulada a los 18-24 meses, con el mayor beneficio manifestándose con el tiempo. Una consideración importante de seguridad: pegcetacoplan se asocia con un pequeño aumento en el riesgo de neovascularización coroidea (conversión a DMAE húmeda) en los ojos tratados, aproximadamente un 2-3 % mayor que con la inyección simulada. Todos los pacientes que reciben pegcetacoplan requieren monitorización para detectar el desarrollo de nueva neovascularización coroidea, y cualquier nuevo síntoma de DMAE húmeda durante el tratamiento debe evaluarse de inmediato.
• Avacincaptad pegol (Izervay®): un aptámero de ácido ribonucleico (ARN) dirigido al factor C5 del complemento, el paso inmediatamente anterior al ensamblaje del MAC, bloqueando tanto la formación de C5a como la muerte de las células endoteliales de la coriocapilar mediada por el MAC. Se administra como una inyección intravítrea mensual de 2 mg. Los ensayos de fase III GATHER1 y GATHER2 demostraron una reducción aproximada del 27-29% en la tasa de crecimiento de las lesiones de GA en comparación con el placebo a los 12 meses. Se aplica el mismo riesgo de conversión a DMAE húmeda que con pegcetacoplan; se requiere monitorización para detectar el desarrollo de DMAE neovascular.

La terapia fotodinámica (TFD) con verteporfina (Visudyne®) utiliza un proceso de dos pasos: una infusión intravenosa del fármaco fotosensibilizador verteporfina (que se acumula preferentemente en las células endoteliales neovasculares en proliferación activa), seguida en un plazo de 15 minutos por la iluminación de la lesión de NVC con un láser no térmico de 689 nm durante 83 segundos. La verteporfina activada genera especies reactivas de oxígeno que ocluyen selectivamente los vasos sanguíneos de la NVC con un daño mínimo a la retina suprayacente. La TFD fue el primer tratamiento aprobado para la DMAE húmeda (2000), pero ha sido reemplazada en gran medida por la terapia anti-VEGF como tratamiento de primera línea. Sus indicaciones principales actuales son la vasculopatía coroidea polipoidea (donde la TFD combinada con anti-VEGF es el enfoque de tratamiento preferido), casos seleccionados de NVC oculta refractarios a la monoterapia anti-VEGF y la corioretinopatía serosa central (donde la TFD con verteporfina a media dosis es ahora el tratamiento principal). Debido a la fotosensibilidad, los pacientes deben evitar la exposición directa a la luz solar y a la iluminación brillante en interiores durante 48 horas después de la infusión de verteporfina.

Las opciones quirúrgicas para la DMAE son limitadas y generalmente se reservan para complicaciones específicas. La vitrectomía con evacuación de hemorragia submacular aborda grandes hemorragias submaculares asociadas con la DMAE húmeda, mejorando la capacidad de continuar el tratamiento anti-VEGF, aunque no restaura la visión de forma fiable por sí sola. La cirugía submacular (extirpación quirúrgica de las membranas de la neovascularización coroidea) y la cirugía de translocación macular (desplazamiento de la fóvea lejos de la neovascularización coroidea) son procedimientos en gran medida históricos que han sido reemplazados por la terapia anti-VEGF. El trasplante de epitelio pigmentario de la retina utilizando células derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o células madre embrionarias (ESC) se encuentra actualmente en investigación en ensayos clínicos de fase I y II financiados por los NIH para la atrofia geográfica; ningún tratamiento de este tipo está aprobado por la FDA a fecha de 2026, pero esta es un área de investigación activa.