Esclerosis múltiple (EM)

La esclerosis múltiple se produce por una respuesta inmunitaria anormal en personas con predisposición genética a la enfermedad, desencadenada por uno o más factores ambientales, principalmente la infección previa por el virus de Epstein-Barr (VEB). La EM no es directamente hereditaria, pero los genes desempeñan un papel importante en la determinación del riesgo de padecerla. No es contagiosa y no se transmite de persona a persona.

En la esclerosis múltiple (EM), las células inmunitarias que deberían defender al cuerpo contra las infecciones se vuelven contra los propios tejidos del organismo. Los linfocitos T —un tipo de glóbulo blanco— se activan de forma anómala, pasan del torrente sanguíneo al sistema nervioso central y atacan la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas. Este ataque inmunitario provoca inflamación y desmielinización. El mecanismo exacto que hace que las células inmunitarias ataquen la mielina no se comprende del todo, pero la hipótesis principal se denomina mimetismo molecular: la idea de que una infección previa, en particular con el virus de Epstein-Barr, entrena al sistema inmunitario para reconocer una proteína viral estructuralmente similar a una proteína de la vaina de mielina, lo que provoca que el sistema inmunitario ataque erróneamente la mielina incluso después de que la infección haya desaparecido. Los linfocitos B —otro tipo de célula inmunitaria— también desempeñan un papel importante en la EM al producir proteínas inflamatorias, activar linfocitos T dañinos y formar cúmulos en las membranas que rodean el cerebro, lo que impulsa el daño continuo en la progresión de la enfermedad.

Ningún gen por sí solo causa la esclerosis múltiple (EM). En cambio, el riesgo de padecerla está influenciado por una combinación de variantes genéticas, especialmente variantes en genes que regulan el sistema inmunitario. La variante HLA-DRB1*15:01 es el factor de riesgo genético más importante conocido y está presente en una proporción significativa de pacientes con EM de ascendencia nordeuropea. Tener un progenitor o un hermano con EM aumenta el riesgo de padecerla a lo largo de la vida a aproximadamente un 2-3%, en comparación con el 0,3% de la población general. Los gemelos idénticos tienen una probabilidad aproximada del 25% de que ambos se vean afectados, lo que demuestra que la genética por sí sola no determina si se desarrolla la EM; los factores ambientales también son esenciales.

Diversas exposiciones ambientales están asociadas con el riesgo de esclerosis múltiple y ayudan a explicar por qué la enfermedad es mucho más común en algunas regiones y poblaciones que en otras. Entre los principales factores ambientales se incluyen:

• Infección por el virus de Epstein-Barr (VEB): el factor de riesgo ambiental más importante identificado. Un estudio histórico de 2022, realizado con más de 10 millones de militares estadounidenses, demostró que el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple (EM) se multiplicaba por 32 tras la infección por VEB. El VEB es el virus que causa la mononucleosis infecciosa. Casi todas las personas se infectan con el VEB en algún momento de su vida, pero quienes lo contraen durante la adolescencia o la juventud —desarrollando mononucleosis sintomática— parecen tener el mayor riesgo de desarrollar EM posteriormente.
• Niveles bajos de vitamina D: La vitamina D desempeña un papel importante en la regulación del sistema inmunitario. Las personas con niveles bajos de vitamina D, incluidas aquellas que viven en latitudes altas con menor exposición a la luz solar, tienen un mayor riesgo de padecer esclerosis múltiple (EM). Se cree que este es uno de los factores que contribuyen al conocido gradiente norte-sur en la prevalencia de la EM.
• Latitud geográfica: La esclerosis múltiple es significativamente más común en regiones más alejadas del ecuador. Los países situados en latitudes altas, tanto septentrionales como meridionales, presentan tasas sustancialmente más elevadas que las regiones ecuatoriales, un patrón vinculado a la exposición a la luz solar y a la vitamina D.
• Tabaquismo: Fumar cigarrillos aumenta el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple y acelera su progresión una vez que la enfermedad ha comenzado. El mecanismo probablemente implica una desregulación inmunitaria y efectos tóxicos directos sobre el sistema nervioso central.
• Obesidad en la infancia y la adolescencia: Un mayor peso corporal durante la adolescencia se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple, posiblemente a través de efectos sobre la función inmunológica y el metabolismo de la vitamina D.

La esclerosis múltiple puede desarrollarse en cualquier persona, pero ciertos factores aumentan significativamente la probabilidad de padecerla. Comprender estos factores es importante para la detección temprana y, con el tiempo, puede contribuir al desarrollo de estrategias preventivas.

• Sexo: Las mujeres tienen entre dos y tres veces más probabilidades de desarrollar esclerosis múltiple remitente-recurrente que los hombres. La diferencia en la prevalencia de la esclerosis múltiple entre sexos se ha ampliado en las últimas décadas y se cree que refleja diferencias hormonales e inmunológicas entre ambos sexos.
• Edad: La esclerosis múltiple suele comenzar en personas de entre 20 y 40 años. Puede aparecer fuera de este rango de edad, incluso en niños (EM pediátrica) y adultos mayores, pero la mayor incidencia se produce en la tercera década de la vida.
• Etnicidad: La esclerosis múltiple (EM) es más frecuente en personas de ascendencia nordeuropea, pero afecta a personas de todos los orígenes raciales. Los afroamericanos con EM tienden a tener, en promedio, un curso de la enfermedad más agresivo. Las poblaciones hispanas y asiáticas generalmente presentan una menor prevalencia, pero no son inmunes. La incidencia de EM en afroamericanos e hispanos ha ido en aumento.
• Antecedentes familiares: Tener un familiar de primer grado (padre, madre, hermano/a o hijo/a) con EM aumenta el riesgo de padecerla a lo largo de la vida a aproximadamente un 2-3%. El riesgo es mayor si se tiene un gemelo idéntico afectado (aproximadamente un 25%).

La esclerosis múltiple afecta al cerebro y la médula espinal —las vías por donde viajan todas las señales nerviosas—, por lo que puede afectar prácticamente cualquier función del cuerpo. Los síntomas varían enormemente según la ubicación del daño en el sistema nervioso central. No hay dos personas con EM que presenten exactamente el mismo perfil de síntomas. Algunas personas solo tienen uno o dos síntomas a lo largo de su vida; otras desarrollan una gama más amplia con el tiempo. Los síntomas durante una recaída suelen aparecer en cuestión de horas o días, se estabilizan y luego se recuperan parcial o totalmente en semanas o meses. En la EM progresiva, se pierde cierto grado de función con cada brote, y es posible que no se recupere.

• Fatiga: Este es el síntoma más frecuente en la esclerosis múltiple, que afecta hasta al 80 % de las personas. La fatiga relacionada con la esclerosis múltiple es diferente del cansancio común; a menudo se describe como un agotamiento profundo e incapacitante que no guarda relación con el nivel de actividad y que suele empeorar por la tarde. Es una de las principales causas de incapacidad laboral.
• Dificultad para caminar (problemas de marcha): La debilidad, la espasticidad (rigidez y espasmos musculares), los problemas de equilibrio y las alteraciones sensoriales en las piernas pueden dificultar la marcha. Este es uno de los síntomas que más afecta a las actividades diarias.
• Entumecimiento u hormigueo: suele ser uno de los primeros síntomas. El entumecimiento, el hormigueo o la sensación de pinchazos pueden afectar la cara, los brazos, las piernas o el tronco. Pueden aparecer en una extremidad y extenderse, o presentarse en ambas piernas simultáneamente.
• Debilidad muscular: La esclerosis múltiple causa debilidad con mayor frecuencia en las piernas y, menos a menudo, en los brazos. La debilidad puede ser sutil al principio y empeorar durante las recaídas o la exposición al calor.
• Espasticidad: rigidez, tensión o espasmos musculares involuntarios en las extremidades. La espasticidad puede causar dolor significativo y dificultar la marcha y las tareas cotidianas.
• Problemas de visión: La neuritis óptica (inflamación del nervio óptico) es una de las manifestaciones iniciales más comunes de la esclerosis múltiple. Generalmente causa dolor al mover los ojos y visión borrosa o pérdida de visión en un ojo. También puede presentarse visión doble (diplopía) cuando se ven afectados los nervios que controlan el movimiento ocular.
• Disfunción vesical: La urgencia, la frecuencia, el vaciado incompleto y la incontinencia se encuentran entre los síntomas más comunes y con mayor impacto de la esclerosis múltiple, que afectan a la mayoría de las personas con la enfermedad a lo largo de su evolución.
• Dolor: La esclerosis múltiple causa varios tipos de dolor: dolor neuropático (sensaciones de ardor, punzadas o descargas eléctricas por daño nervioso), dolor musculoesquelético por patrones de movimiento alterados y el signo de Lhermitte: una breve sensación de descarga eléctrica a lo largo de la columna vertebral que se desencadena al inclinar el cuello hacia adelante.
• Cambios cognitivos: Los problemas de memoria, atención, velocidad de procesamiento y dificultad para encontrar las palabras adecuadas afectan a una proporción considerable de personas con esclerosis múltiple, incluso a aquellas con síntomas físicos leves.
• Depresión y ansiedad: La esclerosis múltiple se asocia con tasas significativamente elevadas de depresión y ansiedad, tanto como efectos neurológicos directos de la enfermedad como respuestas a vivir con una enfermedad crónica e impredecible.
• Sensibilidad al calor (fenómeno de Uhthoff): Muchas personas con esclerosis múltiple experimentan un empeoramiento temporal de los síntomas cuando aumenta la temperatura corporal, ya sea por ejercicio, calor, fiebre o baños calientes. Esto no constituye una recaída real y desaparece cuando la temperatura corporal se normaliza.
• Disfunción intestinal: El estreñimiento es muy común. Con menos frecuencia, las personas pueden experimentar urgencia o incontinencia.
• Disfunción sexual: La disminución de la libido, la disfunción eréctil y los cambios en la sensibilidad son comunes y, a menudo, no se informan adecuadamente.
• Temblores y problemas de coordinación: Estos pueden afectar las manos, la cabeza o la voz; el temblor puede interferir con la escritura, la alimentación y otras tareas que requieren motricidad fina.
• Dificultades para hablar y tragar: La disartria (dificultad para articular las palabras) y la disfagia (dificultad para tragar) pueden presentarse cuando el tronco encefálico está afectado.

Un neurólogo, médico especialista en enfermedades del cerebro y del sistema nervioso, diagnostica la esclerosis múltiple (EM). El proceso diagnóstico requiere demostrar que se han producido lesiones desmielinizantes en más de una localización del sistema nervioso central (diseminación espacial) y en más de un momento (diseminación temporal). Este marco se formaliza en los Criterios de McDonald, el estándar diagnóstico internacionalmente aceptado, que fue revisado por última vez en 2017 y actualizado en 2024 para incorporar nuevas evidencias de biomarcadores. Para llegar a un diagnóstico de EM es necesario descartar otras afecciones que pueden causar síntomas y hallazgos de resonancia magnética similares; la EM no tiene una única prueba definitiva, y el diagnóstico se realiza integrando la historia clínica, la exploración física, las pruebas de imagen y los resultados de laboratorio.

Un examen neurológico exhaustivo evalúa los reflejos, la fuerza muscular, la coordinación, el equilibrio, la sensibilidad, la visión, el habla y la función cognitiva. Los resultados ayudan al neurólogo a identificar qué partes del sistema nervioso están afectadas y a determinar si existe discapacidad, la cual puede medirse mediante una escala estandarizada denominada Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS, por sus siglas en inglés), que va de 0 (examen neurológico normal) a 10 (muerte por esclerosis múltiple).

La resonancia magnética (RM) del cerebro y la médula espinal es la prueba diagnóstica más importante para la EM. Detecta las placas de EM (áreas de daño en la mielina) con alta sensibilidad. Se utilizan diferentes secuencias de RM para distintos fines. Las secuencias ponderadas en T2 y de recuperación de inversión atenuada por fluidos (FLAIR) muestran todas las áreas de daño en la sustancia blanca, tanto antiguas como recientes. Las imágenes ponderadas en T1 con contraste de gadolinio revelan lesiones con inflamación activa —denominadas lesiones con realce— que representan áreas de ruptura actual de la barrera hematoencefálica e inflamación activa. Las lesiones que aparecen brillantes en T2 pero oscuras en T1 (denominadas agujeros negros en T1) representan áreas de destrucción tisular permanente más grave. La RM también permite cuantificar la pérdida de volumen cerebral (atrofia), que se correlaciona con la discapacidad a largo plazo y el deterioro cognitivo. La RM seriada a lo largo del tiempo monitoriza la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Una punción lumbar (punción espinal) consiste en obtener una pequeña muestra del líquido que rodea el cerebro y la médula espinal. En la esclerosis múltiple (EM), el líquido cefalorraquídeo (LCR) suele contener niveles elevados de inmunoglobulinas (proteínas inmunitarias) producidas en el sistema nervioso central, visibles como patrones distintivos denominados bandas oligoclonales en la electroforesis de proteínas. La presencia de dos o más bandas oligoclonales en el LCR —cuando no están presentes en la sangre— apoya el diagnóstico de EM. Los niveles elevados de inmunoglobulina G (IgG) y de una proteína llamada cadenas ligeras libres kappa en el LCR son hallazgos adicionales que lo respaldan. El análisis del LCR es más útil cuando los hallazgos de la resonancia magnética no son suficientes para confirmar la diseminación en el tiempo y el espacio.

Los estudios de potenciales evocados miden el tiempo que tarda el cerebro en responder a la estimulación sensorial: visual, auditiva o somatosensorial (tacto/vibración). La prueba de potenciales evocados visuales (PEV) es la más utilizada: el paciente observa un patrón de tablero de ajedrez intermitente mientras electrodos colocados en el cuero cabelludo miden la respuesta eléctrica del cerebro. Una respuesta retardada indica una conducción nerviosa lenta debido a un daño en la mielina de la vía visual, incluso si la persona nunca ha tenido neuritis óptica sintomática. Los potenciales evocados pueden proporcionar evidencia de una lesión desmielinizante en una ubicación aún no visible en la resonancia magnética.

La esclerosis múltiple no tiene cura, pero es altamente tratable. El tratamiento para la EM se divide en tres categorías principales: terapias modificadoras de la enfermedad (TME), que reducen la frecuencia de las recaídas y ralentizan la acumulación de discapacidad; tratamientos para las recaídas agudas; y tratamientos sintomáticos, que abordan los efectos individuales de la EM en la funcionalidad diaria y la calidad de vida. Su neurólogo diseñará un plan de tratamiento personalizado según su tipo específico de enfermedad, el nivel de actividad observado en la resonancia magnética y clínicamente, su estilo de vida y sus prioridades personales. Cuanto antes se inicie el tratamiento, mejores serán los resultados a largo plazo: décadas de datos demuestran consistentemente que un tratamiento temprano y eficaz reduce la acumulación de discapacidad con el tiempo.

Una recaída verdadera —síntomas neurológicos nuevos o que empeoran, con una duración superior a 24 horas y sin fiebre ni infección— puede tratarse con un ciclo corto de corticosteroides en dosis altas. La metilprednisolona intravenosa (generalmente 1000 mg al día durante tres a cinco días) reduce la inflamación en la zona afectada, acortando la duración de la recaída y acelerando la recuperación. Los corticosteroides no modifican el grado de recuperación final ni la evolución a largo plazo de la enfermedad; simplemente aceleran la resolución del episodio agudo. Para las recaídas que no responden a los esteroides, puede utilizarse la plasmaféresis (intercambio de plasma), un procedimiento que filtra las proteínas inflamatorias de la sangre.

Existen más de 20 terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas por la FDA para las formas recurrentes de EM. Estas se organizan en tres niveles generales según su eficacia y perfil de riesgo. Neurólogos y pacientes colaboran para elegir la más adecuada en función de la actividad de la enfermedad, las preferencias del paciente, las consideraciones de planificación familiar y los requisitos de monitorización de la seguridad. Ninguna terapia modificadora de la enfermedad está aprobada para el síndrome clínicamente aislado (CIS) o el síndrome radiológicamente aislado (RIS) como indicación principal, aunque varias están aprobadas para el CIS y pueden retrasar la conversión a EM clínicamente definida.

Las terapias de primera línea de menor eficacia son las más consolidadas y suelen ser el punto de partida para las personas con EM remitente-recurrente leve a moderada. Incluyen los medicamentos inyectables de interferón beta: interferón beta-1a (Avonex®, Rebif®), interferón beta-1b (Betaseron®, Extavia®) y la forma pegilada peginterferón beta-1a (Plegridy®), que reducen las tasas de recaída en aproximadamente un 30 % en comparación con el placebo. El acetato de glatiramero (Copaxone®, Glatopa®), también inyectable, actúa de forma diferente al alterar la respuesta inmunitaria y logra una eficacia similar. Estas terapias cuentan con un largo historial de seguridad que abarca décadas. Las opciones orales en este nivel incluyen fumarato de dimetilo (Tecfidera®), fumarato de diroximel (Vumerity®) y teriflunomida (Aubagio®).

Las terapias de eficacia moderada a alta ofrecen una mayor reducción de las recaídas y pueden utilizarse como tratamiento inicial en personas con enfermedad más activa, o cuando las terapias de primera línea no han sido suficientemente efectivas. Las opciones orales en este nivel incluyen fingolimod (Gilenya®), la primera terapia oral para la EM, aprobada en 2010, y sus sucesores siponimod (Mayzent®, también aprobado para la EM secundaria progresiva activa) y ozanimod (Zeposia®). Estos moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato actúan atrapando los linfocitos en los ganglios linfáticos e impidiendo que entren en el sistema nervioso central. Los comprimidos de cladribina (Mavenclad®) proporcionan dos ciclos de tratamiento anuales cortos que producen una reducción duradera de las células inmunitarias.

Las terapias de alta eficacia producen la mayor reducción en las tasas de recaída —a menudo del 50 al 70 % o más en comparación con los agentes de menor eficacia—, pero requieren una monitorización de seguridad más intensiva. Este nivel incluye los anticuerpos monoclonales anti-CD20 administrados por infusión: ocrelizumab (Ocrevus®) —aprobado tanto para la EM remitente-recurrente como para la EM primaria progresiva—, ofatutumab (Kesimpta®), un anticuerpo anti-CD20 autoinyectable, y ublituximab (Briumvi®). Estos fármacos agotan las células B del torrente sanguíneo, reduciendo las vías inflamatorias mediadas por células B, fundamentales para la actividad de la EM. Natalizumab (Tysabri®) impide que las células inmunitarias atraviesen la barrera hematoencefálica. Alemtuzumab (Lemtrada®) y cladribina actúan como terapias de reconstitución inmunitaria: producen un agotamiento profundo y duradero de poblaciones específicas de células inmunitarias, con efectos que persisten años después del tratamiento. Estos fármacos de alta eficacia conllevan consideraciones de seguridad más importantes y requieren una cuidadosa selección y monitorización de los pacientes.

Para la EM primaria progresiva (EMPP), ocrelizumab (Ocrevus®) es actualmente la única terapia modificadora de la enfermedad aprobada por la FDA. Se ha demostrado que ralentiza la progresión de la discapacidad en comparación con placebo en ensayos clínicos con pacientes con EMPP. Otros agentes anti-CD20 y terapias neuroprotectoras en fase de investigación se están estudiando en poblaciones con EM progresiva.

Controlar la amplia gama de síntomas que puede causar la EM es una parte esencial de la atención integral de la EM, a menudo tan importante para la calidad de vida diaria como la modificación de la enfermedad.

• Fatiga: se controla con estrategias de estilo de vida (dosificación de las actividades, buenos hábitos de sueño, ejercicio moderado regular) y, cuando sea necesario, con medicamentos como amantadina, modafinilo o metilfenidato. También es importante tratar los factores que contribuyen a ella: depresión, enfermedad tiroidea, anemia, falta de sueño.
• Espasticidad: se trata con relajantes musculares orales, como baclofeno y tizanidina, y con benzodiazepinas para los espasmos nocturnos. Para la espasticidad grave o focal, el baclofeno intratecal (administrado mediante una bomba implantada bajo la piel directamente en el espacio del líquido cefalorraquídeo) o las inyecciones de toxina botulínica en músculos específicos pueden proporcionar un alivio localizado.
• Dolor: El dolor neuropático se trata con gabapentina (Neurontin®), pregabalina (Lyrica®), duloxetina, antidepresivos tricíclicos y cannabinoides en algunas jurisdicciones. El signo de Lhermitte y la neuralgia del trigémino pueden responder a la carbamazepina.
• Disfunción vesical: La urgencia y la frecuencia urinaria se tratan con medicamentos anticolinérgicos (oxibutinina, solifenacina), agonistas beta-3 (mirabegrón) o inyecciones de toxina botulínica en la pared de la vejiga. El vaciado incompleto puede requerir autocateterismo. La derivación a un urólogo con experiencia en vejiga neurógena suele ser útil.
• Dificultad para caminar: La dalfampridina (Ampyra®), un bloqueador oral de los canales de potasio, fue aprobada por la FDA en 2010 específicamente para mejorar la velocidad al caminar en la esclerosis múltiple. La fisioterapia, las ortesis (ortesis de tobillo y pie) y los dispositivos de asistencia también son componentes importantes del manejo de la marcha.
• Disfunción cognitiva: los ejercicios de rehabilitación cognitiva, la evaluación neuropsicológica, el tratamiento de los factores contribuyentes (depresión, trastornos del sueño, medicamentos que afectan la cognición) y estrategias como las ayudas para la memoria son las herramientas principales. No existen medicamentos aprobados por la FDA para el deterioro cognitivo relacionado con la esclerosis múltiple.
• Depresión: se trata con antidepresivos, psicoterapia o ambas. La depresión en la EM responde a los tratamientos estándar y debe identificarse y tratarse activamente, ya que afecta significativamente la calidad de vida y la adherencia al tratamiento de la EM.
• Temblor: Se utilizan dispositivos con peso, betabloqueantes (propranolol), clonazepam y estrategias de terapia ocupacional. Un temblor severo e incapacitante puede justificar la consideración de la estimulación cerebral profunda.

La rehabilitación es un pilar fundamental del manejo de la EM en todas las etapas de la enfermedad. La fisioterapia se centra en la fuerza, el equilibrio, la marcha y la prevención de caídas. La terapia ocupacional aborda la motricidad fina, la conservación de la energía y las adaptaciones en el hogar y el lugar de trabajo. La logopedia ayuda con la disartria y la disfagia. La rehabilitación cognitiva se enfoca en estrategias de memoria y atención. Los dispositivos de asistencia comúnmente utilizados por las personas con EM incluyen bastones, andadores y sillas de ruedas o scooters para la movilidad; ortesis de tobillo-pie para mejorar la caída del pie; dispositivos de estimulación eléctrica funcional (FES) que estimulan el nervio para levantar el pie, y tecnología de activación por voz o de ampliación de pantalla para dificultades cognitivas y visuales.