Investigación del CDI
El equipo altamente colaborativo del Instituto de Latencia del Cáncer (CDI) incluye investigadores de primer nivel en investigación básica, clínica y traslacional en Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center. Trabajando colectivamente con gran intensidad, los investigadores están acelerando el avance de conocimientos cruciales sobre la latencia y la muerte del cáncer, y desarrollando estrategias para hacer que las células cancerosas entren en estado de latencia y luego destruirlas.
La hipótesis
Nuestra hipótesis es que las células cancerosas residuales latentes persisten después del tratamiento y/o en los órganos diana poblados mucho antes de la recaída clínica debido a la propagación temprana. Es probable que esta biología también sea aplicable a las neoplasias hematológicas, que también son objeto de estudio del CDI. Postulamos que las células cancerosas residuales se mantienen latentes por las mismas señales homeostáticas y tipos de células que instruyen a las células madre adultas y diferenciadas para que mantengan patrones de reparación ordenados y de crecimiento restringido. Postulamos además que la presión terapéutica selectiva también puede activar mecanismos adaptativos que se superponen en cierta medida con la latencia activada espontáneamente.
Prevemos que, a medida que envejecemos y/o alteramos esos programas homeostáticos de formas que imitan el daño relacionado con el envejecimiento, las subpoblaciones heterogéneas de células cancerosas residuales latentes pueden reactivarse y formar metástasis en cánceres sólidos recurrentes o neoplasias hematológicas sistémicas. Las propias terapias pueden alterar los nichos de los órganos diana, lo que afecta a la tasa de recaída.
El momento en que se producen estas transiciones impulsadas por el microambiente puede verse influido además por la "madurez" transcripcional y/o epigenética de las células cancerosas dendríticas. Los programas del CDI tienen como objetivo resolver este enigma identificando los mecanismos específicos del huésped y de las células cancerosas residuales que inducen y mantienen la latencia pero que, cuando se interrumpen, pueden impulsar la reactivación.
Un cambio de paradigma
El enfoque de CDI en la comprensión de la biología de las células cancerosas residuales que persisten en un estado latente, espontáneamente o después de la terapia inicial, representa un cambio de paradigma respecto de la noción sostenida durante mucho tiempo de que el cáncer prolifera continuamente.
Aplicados en estudios clínicos, estos hallazgos están revelando formas de mantener la latencia residual del cáncer, eliminar las células cancerosas latentes y utilizar marcadores para determinar el estado latente o activo de las células cancerosas diseminadas.
Las investigaciones clave publicadas por el Dr. Aguirre-Ghiso y sus colegas en el CDI incluyen:
Modelos, mecanismos y evidencia clínica de la latencia del cáncer
Aguirre-Ghiso, JA (2007). Modelos, mecanismos y evidencia clínica de la latencia del cáncer. Nature Reviews Cancer, 7(11), 834-846. https://doi.org/10.1038/nrc2256
Signos de latencia y metástasis en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y negativos
Kim, RS, Avivar-Valderas, A., Estrada, Y., Bragado, P., Sosa, MS, Aguirre-Ghiso, JA y Segall, JE (2012). "Signos de latencia y metástasis en cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y negativos". PloS uno, 7(4), [e35569]. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035569
La caracterización de células cancerosas de próstata diseminadas individuales revela la heterogeneidad de las células tumorales e identifica vías asociadas a la latencia.
Chéry, L., Lam, H. M., Coleman, I., Lakely, B., Coleman, R., Larson, S., Aguirre-Ghiso, J. A., Xia, J., Gulati, R., Nelson, P. S., Montgomery, B., Lange, P., Snyder, L. A., Vessella, R. L., & Morrissey, C. (2014). Characterization of single disseminated prostate cancer cells reveals tumor cell heterogeneity and identifies dormancy associated pathways. Oncotarget, 5(20), 9939-9951. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2480
NR2F1 estratifica las células tumorales diseminadas latentes en pacientes con cáncer de mama
Borgen, E., Rypdal, MC, Sosa, MS, Renolen, A., Schlichting, E., Lønning, PE, Synnestvedt, M., Aguirre-Ghiso, JA y Naume, B. (2018). NR2F1 estratifica células tumorales diseminadas latentes en pacientes con cáncer de mama. Investigación sobre el cáncer de mama, 20(1), [120]. https://doi.org/10.1186/s13058-018-1049-0
Aplicar la ciencia de la latencia del cáncer a la práctica clínica
Aguirre-Ghiso, JA (2021). Aplicar la ciencia de la latencia del cáncer a la práctica clínica. Investigación sobre el cáncer, 81(18), 4673-4675. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-1407
Las células madre mesenquimales NG2+/Nestin+ de la médula ósea impulsan la latencia de las células tumorales diseminadas (CTD) a través del TGF-β2
Nobre, AR, Risson, E., Singh, DK, Di Martino, JS, Cheung, JF, Wang, J., Johnson, J., Russnes, HG, Bravo-Cordero, JJ, Birbrair, A., Naume, B., Azhar, M., Frenette, PS, & Aguirre-Ghiso, JA (2021). Las células madre mesenquimales NG2+/Nestin+ de la médula ósea impulsan la latencia de las DTC a través de TGF-β2. Nature Cancer, 2(3), 327-339. https://doi.org/10.1038/s43018-021-00179-8
NR2F1 controla la latencia de las células tumorales a través de programas de quiescencia impulsados por SOX9 y RARβ
Sosa, MS, Parikh, F., Maia, AG, Estrada, Y., Bosch, A., Bragado, P., Ekpin, E., George, A., Zheng, Y., Lam, HM, Morrissey, C., Chung, CY, Farias, EF, Bernstein, E. y Aguirre-Ghiso, JA (2015). NR2F1 controla la latencia de las células tumorales mediante programas de inactividad impulsados por SOX9 y RARβ. Comunicaciones de la naturaleza, 6, [6170]. https://doi.org/10.1038/ncomms7170
Un agonista específico de NR2F1 suprime la metástasis al inducir la latencia de las células cancerosas
Khalil, BD, Sánchez, R., Rahman, T., Rodríguez-Tirado, C., Moritsch, S., Rodríguez Martínez, A., Miles, B., Farias, E., Mezei, M., Nobre, AR, Singh, D., Kale, N., Sproll, KC, Sosa, MS y Aguirre-Ghiso, JA (2021). Un agonista específico de NR2F1 suprime la metástasis al inducir la latencia de las células cancerosas. Revista de Medicina Experimental, 219(1), [e20210836]. https://doi.org/10.1084/jem.20210836
El TGF-β2 determina el destino de las células tumorales diseminadas en los órganos diana a través de la señalización del TGF-β-RIII y p38α/β
Bragado, P., Estrada, Y., Parikh, F., Krause, S., Capobianco, C., Farina, HG, Schewe, DM y Aguirre-Ghiso, JA (2013). TGF-β2 dicta el destino de las células tumorales diseminadas en órganos diana a través de la señalización del TGF-β-RIII y p38α/β. Biología celular de la naturaleza, 15 (11), 1351-1361. https://doi.org/10.1038/ncb2861
Los macrófagos asociados a tumores primarios activan programas de invasión y latencia en las células tumorales diseminadas
Borriello, L., Coste, A., Traub, B., Sharma, VP, Karagiannis, GS, Lin, Y., Wang, Y., Ye, X., Duran, CL, Chen, X., Friedman, M ., Sosa, MS, Sun, D., Dalla, E., Singh, DK, Oktay, MH, Aguirre-Ghiso, JA, Condeelis, JS y Entenberg, D. (2022). Los macrófagos asociados a tumores primarios activan programas de invasión y latencia en las células tumorales diseminadas. Comunicaciones de la naturaleza, 13(1), [626]. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28076-3
VCAM1 confiere tolerancia inmunitaria innata a las células madre hematopoyéticas y leucémicas
Pinho, S., Wei, Q., Maryanovich, M., Zhang, D., Balandrán, J. C., Pierce, H., Nakahara, F., Di Staulo, A., Bartholdy, B. A., Xu, J., Borger, D. K., Verma, A., & Frenette, P. S. (2022). VCAM1 confers innate immune tolerance on haematopoietic and leukaemic stem cells. Nature Cell Biology, 24(3), 290-298. https://doi.org/10.1038/s41556-022-00849-4
La heterogeneidad fenotípica de las células tumorales diseminadas está predeterminada por los microambientes hipóxicos del tumor primario
Fluegen, G., Avivar-Valderas, A., Wang, Y., Padgen, MR, Williams, JK, Nobre, AR, Calvo, V., Cheung, JF, Bravo-Cordero, JJ, Entenberg, D., Castracane, J., Verkhusha, V., Keely, PJ, Condeelis, J. y Aguirre-Ghiso, JA (2017). La heterogeneidad fenotípica de las células tumorales diseminadas está preestablecida por los microambientes hipóxicos del tumor primario. Biología celular de la naturaleza, 19 (2), 120-132. https://doi.org/10.1038/ncb3465
Una adaptación similar a la diapausa embrionaria con actividad Myc suprimida permite la persistencia del tratamiento tumoral
Dhimolea, E., de Matos Simoes, R., Kansara, D., Al'Khafaji, A., Bouyssou, J., Weng, X., Sharma, S., Raja, J., Awate, P., Shirasaki, R., Tang, H., Glassner, BJ, Liu, Z., Gao, D., Bryan, J., Bender, S., Roth, J., Scheffer, M., Jeselsohn, R., ... Mitsiades, CS (2021). Una adaptación embrionaria similar a la diapausa con actividad Myc suprimida permite la persistencia del tratamiento tumoral. Célula cancerosa, 39(2), 240-256.e11. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.002
La expresión dinámica de la superficie de CD138 regula el cambio entre el crecimiento y la diseminación del mieloma
Akhmetzyanova, I., McCarron, MJ, Parekh, S., Chesi, M., Bergsagel, PL y Fooksman, DR (2020). La expresión dinámica de la superficie de CD138 regula el cambio entre el crecimiento y la diseminación del mieloma. Leucemia, 34(1), 245-256. https://doi.org/10.1038/s41375-019-0519-4
La pérdida de MLL3 impulsa la metástasis al promover un estado de transición híbrido epitelial-mesenquimatoso
Cui J, Zhang C, Lee JE, Bartholdy BA, Yang D, Liu Y, Erler P, Galbo PM Jr, Hodge DQ, Huangfu D, Zheng D, Ge K, Guo W. La pérdida de MLL3 impulsa la metástasis al promover un estado de transición híbrido epitelial-mesenquimatoso. Biol celular natural. 2023 de enero; 25 (1): 145-158. doi: 10.1038/s41556-022-01045-0. Publicación electrónica del 5 de enero de 2023. PMID: 36604594; PMCID: PMC10003829.
Células madre leucémicas como objetivo potencial para lograr la remisión sin tratamiento en la leucemia mieloide crónica
Ito K, Ito K. Células madre leucémicas como objetivo potencial para lograr la remisión sin tratamiento en la leucemia mieloide crónica. Cancers (Basel). 20 de noviembre de 2021;13(22):5822. doi: 10.3390/cancers13225822. PMID: 34830976; PMCID: PMC8616035.
La enfermedad residual medible e indetectable se asocia con mejores resultados en la leucemia mieloide aguda independientemente de la intensidad del tratamiento
Bazinet A, Kadia TM, Short NJ, Borthakur G, Wang SA, Wang W, Loghavi S, Jorgensen JL, Patel KP, DiNardo CD, Daver NG, Alvarado Y, Haddad FG, Pierce SR, Nogueras González GM, Maiti A, Sasaki K, Yilmaz M, Thompson PA, Wierda WG, García-Manero G, Andreeff M, Jabbour EJ, Konopleva MY, Huang X, Kantarjian HM, Ravandi F. La enfermedad residual mensurable e indetectable se asocia con mejores resultados en la leucemia mieloide aguda, independientemente de la intensidad del tratamiento. Sangre Avanzada. 8 de marzo de 2023: Bloodadvances.2022009391. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009391. Publicación electrónica antes de la impresión. Número de identificación personal: 36884300.
Aspectos epigenéticos y de pluripotencia de las células cancerosas diseminadas durante la enfermedad mínima residual
Carlini MJ, Shrivastava N, Sosa MS. Aspectos epigenéticos y pluripotenciales de las células cancerosas diseminadas durante la enfermedad residual mínima. Adv Exp Med Biol. 2018;1100:1-18. doi: 10.1007/978-3-319-97746-1_1. PMID: 30411257.
NR2F1 es una barrera para la diseminación de células de cáncer de mama en etapa temprana
Rodríguez-Tirado C, Kale N, Carlini MJ, Shrivastava N, Rodrigues AA, Khalil BD, Bravo-Cordero JJ, Hong Y, Alexander M, Ji J, Behbod F, Sosa MS. NR2F1 es una barrera para la diseminación de células de cáncer de mama en etapa temprana. Cancer Res. 15 de junio de 2022;82(12):2313-2326. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4145. PMID: 35471456; PMCID: PMC9203932.
Evolución preleucémica y leucémica a nivel de las células madre
Stauber, J., Greally, JM y Steidl, U. (2021). Evolución preleucémica y leucémica a nivel de las células madre. Sangre, 137(8), 1013-1018. https://doi.org/10.1182/blood.2019004397
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