El Departamento de Neurociencia de Einstein cumple 50 años: Construyendo sobre una tradición de excelencia.

Característica

El Departamento de Neurociencia de Einstein cumple 50 años: Construyendo sobre una tradición de excelencia.

20 de agosto de 2024

Cuando se creó el departamento de neurociencia de Einstein en 1974, fue uno de los primeros de su tipo en el país. De hecho, el término "neurociencia" se había acuñado hacía poco tiempo. El departamento se convirtió casi de inmediato en un referente para jóvenes científicos prometedores, muchos de ellos atraídos por la oportunidad de ser guiados por distinguidos miembros del profesorado.

“Aquellos primeros años fueron una época fantástica y vibrante, con una enorme cantidad de investigación en electrofisiología y un trabajo pionero sobre el Alzheimer y las discapacidades intelectuales”, dijo el profesor emérito Steven Walkley, DVM, PhD, miembro del departamento desde 1978 (cuando llegó a Einstein como estudiante de egresado en el laboratorio del Dr. Purpura) hasta su jubilación en enero.

A lo largo de las décadas, líderes en este campo han considerado a Einstein su hogar: el presidente fundador y homónimo del departamento, Dominick P. Purpura, MD, Michael Bennett, PhD, Peter Davies, PhD, Isabelle Rapin, MD, y Scott Emmons, PhD, por nombrar solo algunos.

Cincuenta años después de su creación, el Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura alberga ahora a 100 científicos —50 profesores en activo, 25 investigadores postdoctorales y personal científico, y 50 estudiantes de egresado que están extendiendo la reputación del departamento por su investigación innovadora y pionera durante el próximo medio siglo.

«Einstein siempre ha atraído a investigadores profundamente curiosos sobre el funcionamiento del cerebro y motivados por descubrir los mecanismos que mantienen un comportamiento cerebral saludable o que, cuando son disfuncionales, conducen a enfermedades», afirmó Adam Kohn, PhD, director interino del departamento y profesor de oftalmología y ciencias visuales, así como de biología de sistemas y computacional. «Y nuestro profesorado actual continúa con la destacada labor de investigación por la que se distingue el departamento».

Los neurocientíficos del Instituto Einstein investigan en diversas áreas, como el aprendizaje y la memoria; el papel de las células gliales en la función cerebral; las bases neuronales de la toma de decisiones y la adicción a las medicina ; el procesamiento sensorial; el neurodesarrollo; la fisiopatología de los trastornos alimentarios; la plasticidad sináptica; y los fundamentos moleculares del comportamiento social. A continuación, describimos el trabajo de cuatro de ellos.

Pablo Castillo, MD, PhD
Descifrando las sinapsis

Cuando era doctor, el MD Pablo PhD tenía la intención de especializarse en neurología y psiquiatría. «Pero pronto me sentí frustrado por lo poco que sabíamos sobre cómo funciona el cerebro y cómo tratar eficazmente a las personas con trastornos cerebrales», dijo. «Poco a poco, me decanté por la investigación, siguiendo mis intereses».

En aquel entonces, las universidades de su Uruguay natal no ofrecían programas de PhD, por lo que se mudó a Estados Unidos para estudiar cómo se comunican las células cerebrales. Unos treinta años después, el Dr. Castillo es Chair de la Cátedra Harold y Muriel Block de Neurociencia en Einstein y profesor en el Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura y en el de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento. Continúa trabajando para comprender mejor cómo se comunican las neuronas (células nerviosas).

“Esas conexiones entre neuronas”, señala, “gobiernan absolutamente todo: cómo pensamos, sentimos, actuamos y aprendemos”.

Las neuronas se comunican entre sí en las uniones llamadas sinapsis, que, según explica el Dr. Castillo, funcionan como válvulas en una tubería para controlar el flujo de información. Su laboratorio estudia la plasticidad sináptica: cómo los procesos moleculares y celulares modifican la fuerza de las conexiones entre neuronas en función de la actividad cerebral que se produce, por ejemplo, al memorizar o experimentar algo. Muchos trastornos cerebrales implican conexiones neuronales disfuncionales, y el objetivo del Dr. Castillo es comprender por qué fallan.

Cuando el Dr. Castillo inició su carrera investigadora, la neurociencia se centraba en cómo la actividad neuronal durante el aprendizaje modifica las sinapsis excitatorias, en las que una neurona presináptica libera un neurotransmisor para excitar una neurona postsináptica. Su laboratorio fue uno de los primeros en estudiar cómo la actividad neuronal modifica las sinapsis inhibitorias , en las que una neurona presináptica libera un neurotransmisor para suprimir la actividad de la neurona postsináptica, reduciendo así el flujo de información.

Además, su grupo descubrió que los cambios duraderos en la transmisión sináptica inhibitoria podrían estar mediados por cannabinoides endógenos (es decir, los producidos por el cuerpo) que se liberan mediante la actividad neuronal. «Esto abrió de inmediato muchas posibilidades para estudiar otras sinapsis en múltiples estructuras cerebrales», afirmó. «Lo que descubrimos hace unas dos décadas forma parte de un principio más general: las conexiones neuronales son más complejas de lo que creíamos inicialmente».

La investigación del Dr. Castillo sobre la comunicación neuronal ha arrojado luz sobre los mecanismos subyacentes a varios trastornos neurológicos. Por ejemplo, en un estudio de 2022 publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, él y sus colegas describen cómo las crisis epilépticas inician un ciclo de retroalimentación positiva en el cerebro que, a su vez, desencadena más crisis. «Una vez que se comprende cómo funciona ese circuito cerebral, se pueden dirigir los tratamientos para interrumpir ese ciclo de retroalimentación positiva antes de que cause daño cerebral permanente», afirmó.

El Dr. Castillo también estudia las proteínas sinápticas: los diversos tipos de proteínas que desempeñan funciones clave en la determinación de la estructura y función de las sinapsis y que, cuando no funcionan correctamente, pueden causar problemas como el trastorno del espectro autista, la discapacidad intelectual, la depresión y la esquizofrenia. En otro estudio de 2022 publicado en la revista Neuron, él y sus colegas descubrieron que la proteína responsable del síndrome del cromosoma X frágil, la causa más común de discapacidad intelectual, regula la síntesis de proteínas en los botones presinápticos (las terminaciones de los axones) desde donde se liberan los neurotransmisores. Por lo tanto, la liberación desregulada de neurotransmisores podría contribuir a la disfunción cerebral observada en el síndrome del cromosoma X frágil.

“La revolución que se vislumbra en el horizonte de la neurociencia consiste en poder dilucidar los mecanismos causales de las enfermedades cerebrales con la suficiente precisión como para poder abordarlas con terapias específicas”, afirmó el Dr. Castillo. “Estamos progresando en la lucha contra enfermedades como el Alzheimer, la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista. Predigo que, en pocas décadas, sabremos mucho más sobre el funcionamiento y la conectividad cerebral, lo que nos permitirá intervenir y tratarlas de forma mucho más eficaz”.

Jelena Radulovic, MD, PhD
El trauma puede ayudar a crear recuerdos.

Jelena Radulovic, MD y PhD, está fascinada por la memoria y cómo el estrés la afecta. "¿Por qué algunas personas superan un evento traumático mientras que otras lo reviven constantemente?", pregunta. "¿Cómo es posible que nuestro cerebro almacene estos recuerdos de forma inconsciente, pero que aun así influyan en nuestro comportamiento?".

Las investigaciones han demostrado que los recuerdos relacionados con el estrés son muy diferentes de otros recuerdos. «En mi laboratorio estamos interesados ​​en explorar el porqué de esto, con el objetivo final de ver si podemos modular los efectos emocionales adversos de los recuerdos relacionados con el estrés».

En concreto, investiga los mecanismos moleculares por los que los recuerdos de eventos estresantes provocan disfunciones cerebrales en ratones similares a las que se observan en humanos: miedo, ansiedad, depresión y trastorno de estrés postraumático (TEPT). Su objetivo es identificar terapias novedosas que puedan aliviar o incluso curar estos problemas psiquiátricos relacionados con el estrés.

Otro aspecto de interés es el papel de la inflamación en la formación de recuerdos. Generalmente, es mejor evitar la inflamación y el daño al ADN en las neuronas cerebrales, ya que pueden provocar problemas neurológicos como el Alzheimer y el Parkinson. Sin embargo, en el lugar adecuado, estos cambios "perjudiciales" pueden crear las condiciones necesarias para la formación de recuerdos duraderos.

El Dr. Radulovic, profesor del Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento, y Chair de la Cátedra Sylvia y Robert S. Olnick de Neurociencia en Einstein, publicó estos hallazgos en marzo en la revista Nature .

El hipocampo ha sido reconocido desde hace mucho tiempo como el centro de la memoria del cerebro. Se creía que los recuerdos se formaban cuando un estímulo novedoso desencadenaba una rápida expresión genética en grupos de neuronas hipocampales. Sin embargo, los cambios resultantes parecían ser transitorios y no explicaban la formación de la memoria a largo plazo.

La Dra. Radulovic sospechaba que otro mecanismo del hipocampo debía estar implicado en la formación de la memoria. En experimentos con ratones, ella y sus colegas descubrieron que los recuerdos a largo plazo se forman cuando ciertos estímulos provocan un pulso eléctrico lo suficientemente fuerte como para dañar el ADN de determinadas neuronas del hipocampo. A continuación, se produce una respuesta inflamatoria que, al reparar el daño en el ADN, graba el recuerdo en las neuronas.

“Observamos una fuerte activación de genes implicados en la vía del receptor tipo Toll 9 (TLR9)”, declaró el Dr. Radulovic. “Esta vía inflamatoria es conocida principalmente por desencadenar respuestas inmunitario al detectar pequeños fragmentos de ADN de patógenos”, explicó el Dr. Radulovic, quien también dirige el Instituto de Investigación Psiquiátrica de Montefiore Einstein (PRIME). “Por lo tanto, al principio, supusimos que la vía TLR9 se activaba porque los ratones tenían una infección. Pero al examinarla con más detalle, descubrimos, para nuestra sorpresa, que el TLR9 se activaba únicamente en grupos de células del hipocampo que presentaban daño en el ADN”.

Durante la semana necesaria para completar el proceso inflamatorio, se observó que las neuronas de los ratones encargadas de la memoria habían sufrido diversos cambios, entre ellos, una mayor resistencia a estímulos ambientales nuevos o similares. «Esto es relevante», afirmó el Dr. Radulovic, «porque estamos constantemente bombardeados de información, y las neuronas que codifican los recuerdos necesitan preservar la información que ya han adquirido y no verse "distraídas" por nuevos estímulos».

La Dra. Radulovic afirmó que sus hallazgos sugieren una posibilidad interesante. "Podría ser que el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas se produzcan cuando se interrumpe el ciclo de daño y reparación del ADN necesario para codificar los recuerdos a largo plazo, lo que provoca la acumulación de mutaciones en el ADN neuronal", explicó.

Renata Batista-Brito, PhD
Las maravillas del desarrollo cerebral

“Como madre de tres niños pequeños, me asombra constantemente verlos alcanzar sus hitos de desarrollo”, dijo Renata Batista-Brito, PhD “En un momento están gateando, al siguiente se tambalean sobre dos piernas, y antes de que te des cuenta, están corriendo de un lado a otro”.

La mayoría de los padres se preguntan cómo sucede esto. Pero para la Dra. Batista-Brito, neurocientífica, comprender la biología detrás de estos milagros del desarrollo es parte esencial de su trabajo. Está particularmente interesada en un tipo de células cerebrales menos estudiadas llamadas neuronas inhibitorias (NI). Aunque son muy pocas, las NI tienen una influencia enorme en el desarrollo y en la función de la corteza, la capa más externa del cerebro, que integra información cognitiva como la percepción, la memoria, el lenguaje y el comportamiento.

Durante décadas, las neuronas excitatorias —que propagan señales eléctricas por todo el cerebro— han acaparado la atención de los investigadores. «Pero si solo existieran las neuronas excitatorias, el cerebro se sobrecargaría constantemente», explicó el Dr. Batista-Brito. «Las interneuronas evitan que esto ocurra controlando la forma y la velocidad con que se procesan las señales en la corteza. Si las neuronas excitatorias son las carreteras que transmiten información, las interneuronas son los semáforos que mantienen todo en orden».

La Dra. Batista-Brito comenzó a investigar las neuronas corticales durante sus estudios de egresado, cuando descubrió varios genes que regulan su especificidad y desarrollo. A partir de estos estudios en ratones, ella y otros investigadores hallaron evidencia de que las alteraciones en estos genes pueden contribuir a diversos trastornos psiquiátricos en humanos.

Sin embargo, los genes solo explican una parte de la función de las interneuronas. Ahora, la Dra. Batista-Brito investiga cómo los estados conductuales —como el sueño, la vigilia tranquila y la excitación— afectan la actividad de estas células cerebrales. «La idea fundamental es que la forma en que el cerebro procesa la información depende del estado interno. Si uno tiene sueño, el funcionamiento de las interneuronas y la información que registra el cerebro son muy diferentes a si se está descansado y atento», explicó la Dra. Batista-Brito, profesora adjunta del Departamento Dominick P. Purpura de Neurociencia, Genética, Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento.

“El desarrollo es un proceso extraordinario”, afirmó. “Debe estar bien programado, pero también debe ser flexible. Existe una interacción dinámica entre la programación genética, la experiencia y el entorno de cada individuo. Cuanto mejor comprendamos esta interacción normal, mejor entenderemos qué falla en las enfermedades y, tal vez, aprenderemos a corregirlas”.

Los estudios de gran alcance de la Dra. Batista-Brito están comenzando a desentrañar las funciones de los distintos tipos de interneuronas (IN) en la corteza y a determinar, por ejemplo, cómo las interneuronas: influyen en las ondas de actividad eléctrica cortical sincrónica que se producen durante el sueño y en otros momentos; modelan los circuitos corticales durante el desarrollo y a lo largo de la vida; y contribuyen a la reducción de la percepción visual, los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia cuando se interrumpe su actividad.

Las interneuronas también podrían estar implicadas en muchas otras enfermedades. «Antes no habíamos podido estudiarlas», afirmó. «Pero ahora contamos con herramientas para estudiar estas células en modelos animales y en pacientes humanos, lo que nos permite caracterizar diferentes estados patológicos. Son tiempos apasionantes, y esto es solo el principio».

Peri Kurshan, PhD
¡Abejas, moscas de la fruta y lombrices intestinales, Dios mío!

Leer los artículos científicos de la PhD Peri Kurshan es como embarcarse en un pequeño safari. Un año trabaja con abejas, al siguiente con moscas de la fruta, ranas o nematodos. Todos ellos poseen sistemas nerviosos relativamente simples y genéticamente manipulables, lo que permite a los investigadores estudiar el funcionamiento de las neuronas cerebrales y cómo su disfunción provoca diversos trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos.

La Dra. Kurshan, profesora adjunta del Departamento de Neurociencia y Genética Dominick P. Purpura, se unió al cuerpo docente de Einstein en 2019. Está especialmente interesada en la formación y función de las sinapsis, los diminutos espacios a través de los cuales las neuronas se comunican entre sí.
“Las sinapsis son la unidad fundamental de procesamiento de información en el cerebro”, afirmó. “Estas conexiones nos permiten almacenar recuerdos, aprender y adaptarnos a nuestro entorno”. Se cree que el cerebro humano contiene 100 billones de sinapsis, y la riqueza y variedad de estas conexiones nos definen como personas.

El objetivo de uno de los estudios actuales de la Dra. Kurshan es identificar los pasos iniciales en el desarrollo de las sinapsis. Ha descubierto que la teoría aceptada sobre el origen de las sinapsis es incompleta. «Se creía que unas proteínas llamadas neurexinas iniciaban la formación de sinapsis, pero esto nunca se ha confirmado en estudios con animales», afirmó.

Utilizando el diminuto nematodo (cuyas neuronas tienen muchos equivalentes en los humanos), el Dr. Kurshan ha identificado proteínas que preceden a las neurexinas en la formación de sinapsis. Entre ellas se encuentra SYD-1, una proteína que se agrupa cerca de la membrana celular para crear un andamiaje para otras moléculas que participan en la formación de sinapsis. Una vez en su lugar, SYD-1 recluta proteínas neurexinas, que son moléculas de adhesión celular que acercan las neuronas lo suficiente como para que se pueda formar una sinapsis.

“Los errores en el desarrollo de las sinapsis están estrechamente relacionados con diversos trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos, incluidos los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia. Además, la reactivación inapropiada de procesos que normalmente ocurren al inicio del desarrollo, como la poda sináptica, puede contribuir al Alzheimer y otras enfermedades degenerativas”, afirmó el Dr. Kurshan, cuya investigación cuenta con el apoyo de una subvención de los National Institutes of Health (NIH). “Si queremos tener alguna esperanza de mejorar estos trastornos, es fundamental saber con exactitud qué es lo que estamos tratando de corregir”.

En otro estudio financiado por los NIH, el Dr. Kurshan está utilizando el nematodo para comprender cómo las mutaciones en un gen llamado CACNA1A afectan las sinapsis. El gen CACNA1A interviene en el transporte de iones de calcio a través de las membranas celulares, un proceso que contribuye a funciones celulares vitales, incluida la transmisión de señales a través de las sinapsis.

El estudio del Dr. Kurshan sobre el gen CACNA1A se originó en el "Equipo de Genética" del Centro de Investigación de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo Rose F. Kennedy (IDDRC), que identifica a pacientes jóvenes con trastornos genéticos raros y recluta a científicos básicos para estudiar cómo esas anomalías genéticas causan enfermedades. Uno de estos pacientes llegó al IDDRC en 2018 con discapacidades del desarrollo generalizadas y se le diagnosticó una mutación en el gen CACNA1A. El Dr. Kurshan y otros investigadores de Einstein están estudiando este gen.

Si bien algunos pacientes con mutaciones en el gen CACNA1A presentan trastornos del movimiento, otros tienen discapacidad intelectual. El motivo de estas diversas manifestaciones clínicas, así como su tratamiento, es un misterio que el Dr. Kurshan espera resolver.