Einstein’s Neuroscience Department at 50: Building on a Tradition of Excellence

Característica

Einstein’s Neuroscience Department at 50: Building on a Tradition of Excellence

20 de agosto de 2024

Cuando se creó el Departamento de Neurociencia de Einstein en 1974, fue uno de los primeros departamentos de este tipo en el país. De hecho, el término "neurociencia" se había acuñado recientemente. El departamento se convirtió casi de inmediato en una meca para jóvenes científicos prometedores, muchos de ellos atraídos por la oportunidad de recibir la mentoría de distinguidos profesores.

"Esos primeros años fueron una época fantástica y vibrante, con una enorme cantidad de investigación en electrofisiología y trabajo pionero sobre el Alzheimer y las discapacidades intelectuales", dijo el profesor emérito Steven Walkley, DVM, Ph.D., miembro del departamento desde 1978 (cuando llegó a Einstein como estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. Purpura) hasta su jubilación en enero.

A lo largo de las décadas, los líderes en el campo han llamado a Einstein su hogar: el presidente fundador y homónimo del departamento, Dominick P. Purpura, MD, Michael Bennett, PhD, Peter Davies, PhD, Isabelle Rapin, MD y Scott Emmons, PhD, por nombrar algunos.

Cincuenta años después de su creación, el Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura ahora alberga a 100 científicos (50 profesores activos, 25 investigadores posdoctorales y científicos de planta y 50 estudiantes de posgrado) que están extendiendo la reputación del departamento de investigación innovadora y pionera durante el próximo medio siglo.

“Einstein siempre ha atraído a investigadores con una profunda curiosidad por la función cerebral y con el afán de descubrir los mecanismos que mantienen un comportamiento cerebral saludable o, cuando son disfuncionales, conducen a enfermedades”, afirmó Adam Kohn, PhD, director interino del departamento y profesor de Oftalmología y Ciencias Visuales, y Biología de Sistemas y Computacional. “Y nuestro profesorado actual continúa la excelente investigación que caracteriza al departamento”.

Los neurocientíficos de Einstein investigan en diversas áreas, como el aprendizaje y la memoria; el papel de las células gliales en la función cerebral; la base neuronal de la toma de decisiones y la adicción a las drogas; el procesamiento sensorial; el neurodesarrollo; la fisiopatología de los trastornos alimentarios; la plasticidad sináptica; y las bases moleculares del comportamiento social. A continuación, describimos el trabajo de cuatro de ellos.

Pablo Castillo, MD, PhD
Descubriendo las sinapsis

De joven, el Dr. Pablo Castillo, doctor en medicina y doctorado, pretendía especializarse en neurología y psiquiatría. «Pero pronto me frustré por lo poco que sabíamos sobre el funcionamiento del cerebro y cómo tratar eficazmente a las personas con trastornos cerebrales», comentó. «Poco a poco, seguí mis intereses hacia la investigación».

En aquel entonces, las universidades de su Uruguay natal no ofrecían un programa de PhD, por lo que se mudó a Estados Unidos para estudiar cómo se comunican las neuronas. Unos treinta años después, el Dr. Castillo ocupa la Chair Harold y Muriel Block de Neurociencia en Einstein y es profesor del Departamento de Neurociencia y Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento Dominick P. Purpura. Continúa trabajando para comprender mejor cómo se comunican las neuronas (células nerviosas).

“Esas conexiones entre neuronas”, señala, “regulan absolutamente todo: cómo pensamos, sentimos, actuamos y aprendemos”.

Las neuronas se comunican entre sí en las uniones entre ellas, llamadas sinapsis, que, según explica el Dr. Castillo, funcionan como válvulas en una tubería de agua para controlar el flujo de información. Su laboratorio estudia la plasticidad sináptica: cómo los procesos moleculares y celulares modifican la fuerza de las conexiones entre neuronas en función de la actividad cerebral que se produce, por ejemplo, al memorizar o experimentar algo. Muchos trastornos cerebrales implican conexiones neuronales disfuncionales, y el objetivo del Dr. Castillo es comprender por qué fallan.

Cuando el Dr. Castillo inició su carrera investigadora, la neurociencia se centraba en cómo la actividad neuronal durante el aprendizaje modifica las sinapsis excitatorias, donde una neurona presináptica libera un neurotransmisor para excitar una neurona postsináptica. Su laboratorio fue uno de los primeros en estudiar cómo la actividad neuronal modifica las sinapsis inhibitorias, donde una neurona presináptica libera un neurotransmisor para suprimir la actividad de la neurona postsináptica, reduciendo así el flujo de información.

Además, su grupo descubrió que los cambios duraderos en la transmisión sináptica inhibitoria podrían estar mediados por cannabinoides endógenos (es decir, los producidos por el cuerpo) que se liberan mediante la actividad neuronal. «Esto abrió de inmediato muchas posibilidades para estudiar otras sinapsis en múltiples estructuras cerebrales», afirmó. «Lo que descubrimos hace unas dos décadas forma parte de un principio más general: las conexiones neuronales son más complejas de lo que creíamos inicialmente».

La investigación del Dr. Castillo sobre la comunicación neuronal ha arrojado luz sobre los mecanismos subyacentes a varios trastornos neurológicos. Por ejemplo, en un estudio de 2022 publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, él y sus colegas describen cómo las crisis epilépticas inician un ciclo de retroalimentación positiva en el cerebro que, a su vez, desencadena más crisis. "Una vez que se conoce cómo funciona ese circuito cerebral, se pueden orientar los tratamientos para interrumpir ese ciclo de retroalimentación positiva antes de que cause daño cerebral permanente", afirmó.

El Dr. Castillo también estudia las proteínas sinápticas: los diversos tipos de proteínas que desempeñan un papel clave en la determinación de la estructura y la función de las sinapsis y que, cuando son disfuncionales, pueden causar problemas como el trastorno del espectro autista, la discapacidad intelectual, la depresión y la esquizofrenia. En otro estudio de 2022 publicado en la revista Neuron, él y sus colegas descubrieron que la proteína responsable del síndrome del cromosoma X frágil, la causa más común de discapacidad intelectual, regula la síntesis de proteínas dentro de los botones presinápticos (los "extremos" de los axones) desde donde se liberan los neurotransmisores. Por lo tanto, la liberación desregulada de neurotransmisores puede contribuir a la disfunción cerebral observada en el síndrome del cromosoma X frágil.

“La revolución que se avecina en la neurociencia radica en poder dilucidar los mecanismos causales de las enfermedades cerebrales con la suficiente precisión como para abordarlas con terapias específicas”, afirmó el Dr. Castillo. “Estamos avanzando en enfermedades como el Alzheimer, la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista. Predigo que, dentro de unas décadas, sabremos mucho más sobre la función y la conectividad cerebrales, lo que nos permitirá intervenir y tratarlas de maneras mucho más eficaces”.

Jelena Radulovic, Doctora en Medicina y Doctora en Filosofía.
El trauma puede ayudar a crear recuerdos

Jelena Radulovic, doctora en medicina y doctora en filosofía, está fascinada con la memoria y cómo la afecta el estrés. "¿Por qué algunas personas pasan por un evento traumático y pueden superarlo, mientras que otras lo reviven constantemente?", pregunta. "¿Cómo puede nuestro cerebro almacenar estos recuerdos de una manera que ni siquiera nos hace conscientes de ellos, y aun así afectar nuestro comportamiento?"

Las investigaciones han demostrado que los recuerdos relacionados con el estrés son muy diferentes de otros tipos de recuerdos. «Mi laboratorio está interesado en explorar por qué ocurre esto, con el objetivo final de ver si podemos modular los efectos emocionales adversos de los recuerdos relacionados con el estrés».

En concreto, investiga los mecanismos moleculares por los cuales el recuerdo de eventos estresantes causa disfunciones cerebrales en ratones similares a las observadas en personas: miedo, ansiedad, depresión y trastorno de estrés postraumático (TEPT). Busca identificar nuevas terapias que puedan aliviar o incluso curar estos problemas psiquiátricos relacionados con el estrés.

Otro área de interés es el papel de la inflamación en la formación de recuerdos. La inflamación y el daño del ADN en las neuronas cerebrales suelen evitarse, ya que pueden provocar problemas neurológicos como el Alzheimer y el Parkinson. Sin embargo, en el lugar adecuado, estos cambios perjudiciales pueden crear las condiciones necesarias para la formación de recuerdos duraderos.

El Dr. Radulovic, profesor del Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento y Chair de la Cátedra Sylvia y Robert S. Olnick de Neurociencia en Einstein, informó sobre estos hallazgos en marzo en la revista Nature .

El hipocampo se conoce desde hace mucho tiempo como el centro de la memoria cerebral. Se creía que los recuerdos se formaban cuando un estímulo novedoso desencadenaba una rápida expresión genética en grupos de neuronas hipocampales. Sin embargo, los cambios resultantes parecían ser transitorios y no explicaban la formación de la memoria a largo plazo.

La Dra. Radulovic sospechaba que otro mecanismo del hipocampo debía estar involucrado en la formación de la memoria. En experimentos con ratones, ella y sus colegas descubrieron que los recuerdos a largo plazo se forman cuando los estímulos generan un pulso eléctrico lo suficientemente fuerte como para dañar el ADN de ciertas neuronas del hipocampo. A continuación, se produce una respuesta inflamatoria que, al reparar el daño en el ADN, graba el recuerdo en las neuronas.

“Observamos una fuerte activación de genes implicados en la vía del receptor tipo Toll 9 (TLR9)”, afirmó el Dr. Radulovic. “Esta vía inflamatoria es conocida por desencadenar respuestas inmunitarias mediante la detección de pequeños fragmentos de ADN patógeno”, añadió el Dr. Radulovic, quien también es director del Instituto de Investigación Psiquiátrica de Montefiore Einstein (PRIME). “Por lo tanto, al principio, asumimos que la vía TLR9 se activaba porque los ratones tenían una infección. Pero, al analizarla con más detalle, descubrimos, para nuestra sorpresa, que TLR9 solo se activaba en grupos de células hipocampales que presentaban daño en el ADN”.

Durante la semana necesaria para completar el proceso inflamatorio, se observó que las neuronas codificadoras de memoria del ratón habían cambiado de diversas maneras, incluyendo una mayor resistencia a estímulos ambientales nuevos o similares. "Esto es notable", afirmó el Dr. Radulovic, "porque estamos constantemente inundados de información, y las neuronas que codifican los recuerdos necesitan preservar la información ya adquirida y no ser 'distraídas' por nuevas entradas".

La Dra. Radulovic afirmó que sus hallazgos sugieren una posibilidad interesante. «Podría ser que el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas se produzcan cuando se interrumpe el ciclo de daño y reparación del ADN para codificar la memoria a largo plazo, lo que provoca la acumulación de mutaciones en el ADN neuronal», explicó.

Renata Batista-Brito, PhD
Las maravillas del desarrollo cerebral

“Como madre de tres niños pequeños, me asombra constantemente verlos alcanzar sus hitos de desarrollo”, dijo la PhD Renata Batista-Brito. “En un momento gatean, al siguiente se tambalean sobre dos patas, y antes de que te des cuenta, corren de un lado a otro”.

La mayoría de los padres se preguntan cómo sucede esto. Pero para la Dra. Batista-Brito, neurocientífica, comprender la biología que subyace a estos milagros del desarrollo es parte integral de su trabajo diario. Le interesa especialmente una clase de células cerebrales menos estudiadas, las neuronas inhibidoras (IN). Si bien son bastante pequeñas, las IN tienen una influencia enorme en el desarrollo y la función de la corteza cerebral, la capa más externa del cerebro, que integra información cognitiva como la percepción, la memoria, el lenguaje y la conducta.

Durante décadas, las neuronas excitatorias, que propagan señales eléctricas por todo el cerebro, han acaparado la atención de los investigadores. «Pero si solo tuviéramos neuronas excitatorias, el cerebro se paralizaría continuamente debido a la sobreexcitación», afirmó la Dra. Batista-Brito. «Las neuronas excitatorias previenen que esto suceda controlando la forma y la velocidad con la que se procesan las señales en la corteza. Si las neuronas excitatorias son las vías que transmiten la información, las neuronas excitatorias son los semáforos que lo mantienen todo bajo control».

La Dra. Batista-Brito comenzó a investigar las neuronas corticales durante su posgrado, cuando descubrió varios genes que regulan su especificidad y desarrollo. Basándose en estos estudios con ratones, ella y otros investigadores hallaron evidencia de que las alteraciones de estos genes podrían contribuir a diversos trastornos psiquiátricos en humanos.

Sin embargo, los genes solo cuentan una parte de la historia de las neuronas inducidas. Ahora, está examinando cómo los estados conductuales (por ejemplo, el sueño, la vigilia tranquila y la excitación) afectan la actividad de estas neuronas. "La idea básica es que la forma en que el cerebro procesa la información depende de su estado interno. Si está somnoliento, el funcionamiento de sus neuronas inducidas y lo que registra su cerebro es muy diferente a si está descansado y atento", afirmó la Dra. Batista-Brito, profesora adjunta del Departamento de Neurociencia, Genética, Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de Dominick P. Purpura.

“El desarrollo es un proceso extraordinario”, afirmó. “Debe estar bien programado, pero también debe ser flexible. Existe una interacción dinámica entre la programación genética, la experiencia y el entorno. Cuanto mejor comprendamos esta interacción normal, mejor comprenderemos qué falla en las enfermedades y quizás aprendamos a corregirlo”.

Los amplios estudios del Dr. Batista-Brito están empezando a separar los roles de los diferentes tipos de IN en la corteza y a determinar, por ejemplo, cómo las IN: influyen en las ondas de actividad eléctrica cortical sincrónica que ocurren durante el sueño y en otros momentos; esculpen circuitos corticales durante el desarrollo y a lo largo de la vida; y contribuyen a la percepción visual reducida, los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia cuando se interrumpe su actividad.

Las IN también podrían estar involucradas en muchas otras enfermedades. "Antes no habíamos podido observarlas", dijo. "Pero ahora contamos con herramientas para estudiar estas células en modelos animales y en pacientes humanos, lo que nos permite caracterizar diferentes enfermedades. Vivimos tiempos muy emocionantes, y apenas estamos empezando".

Peri Kurshan, Doctora en Filosofía.
¡Abejas, moscas de la fruta y gusanos redondos, Dios mío!

Leer los artículos científicos de la PhD Peri Kurshan es como embarcarse en un safari en miniatura. Un año trabaja con abejas, al siguiente con moscas de la fruta, ranas o nematodos. Todos ellos tienen sistemas nerviosos relativamente simples y genéticamente manipulables, lo que permite a los investigadores estudiar cómo funcionan las neuronas cerebrales y cómo su fallo conduce a diversos trastornos del desarrollo neurológico y neuropsiquiátricos.

La Dra. Kurshan, profesora adjunta del Departamento de Neurociencia y Genética Dominick P. Purpura, se unió al cuerpo docente de Einstein en 2019. Está especialmente interesada en la formación y función de las sinapsis, los diminutos espacios a través de los cuales las neuronas se comunican entre sí.
“Las sinapsis son la unidad fundamental de procesamiento de información en el cerebro”, afirmó. “Estas conexiones nos permiten almacenar recuerdos, aprender y adaptarnos a nuestro entorno”. Se cree que el cerebro humano contiene 100 billones de sinapsis, y la riqueza y variedad de estas conexiones nos definen como personas.

El objetivo de uno de los estudios actuales de la Dra. Kurshan es identificar los pasos iniciales en el desarrollo de las sinapsis. Ha descubierto que la historia aceptada sobre el origen de las sinapsis es incompleta. «Se creía que las proteínas llamadas neurexinas iniciaban la formación de las sinapsis, pero esto nunca se ha confirmado en estudios con animales», afirmó.

Utilizando el diminuto gusano redondo (cuyas neuronas tienen muchos equivalentes en las personas), el Dr. Kurshan ha identificado proteínas que preceden a las neurexinas en la formación de sinapsis. Entre ellas se encuentra SYD-1, una proteína que se agrupa cerca de la membrana celular para crear un andamiaje para otras moléculas que forman sinapsis. Una vez en su lugar, SYD-1 recluta proteínas neurexinas, que son moléculas de adhesión celular que acercan las neuronas lo suficiente como para que se pueda formar una sinapsis.

“Los errores en el desarrollo sináptico están estrechamente relacionados con diversos trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos, como los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia. Además, la reactivación inapropiada de procesos que normalmente ocurren en las primeras etapas del desarrollo, como la 'poda' sináptica, puede contribuir al Alzheimer y otras enfermedades degenerativas”, afirmó el Dr. Kurshan, cuya investigación cuenta con una subvención de los National Institutes of Health (NIH). “Si tenemos alguna esperanza de mejorar estos trastornos, es importante saber exactamente qué estamos intentando corregir”.

En otro estudio financiado por los NIH, el Dr. Kurshan utiliza el nematodo para comprender cómo las mutaciones en un gen llamado CACNA1A afectan las sinapsis. El CACNA1A participa en el transporte de iones de calcio a través de las membranas celulares, un proceso que contribuye a funciones celulares vitales, como la transmisión de señales a través de las sinapsis.

El estudio del CACNA1A del Dr. Kurshan se originó en el "Equipo Genético" del Centro de Investigación de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo Rose F. Kennedy (IDDRC), que identifica a pacientes jóvenes con trastornos genéticos raros y recluta a científicos básicos para estudiar cómo estas anomalías genéticas causan enfermedades. Un paciente de este tipo llegó al IDDRC en 2018 con discapacidades globales del desarrollo y se le detectó una mutación del CACNA1A. El Dr. Kurshan y varios otros investigadores de Einstein están estudiando este gen.

Mientras que algunos pacientes con mutaciones en CACNA1A experimentan trastornos del movimiento, otros presentan discapacidades intelectuales. La explicación de estas diversas presentaciones clínicas y su tratamiento es un misterio que el Dr. Kurshan espera resolver.