Los científicos saben desde hace tiempo que el cerebro humano continúa desarrollándose mucho después de la adolescencia, con cambios importantes relacionados con la toma de decisiones y la regulación emocional que se extienden hasta los veintitantos años. Ahora, por primera vez, investigadores del Albert Einstein College of Medicine han identificado un proceso biológico en ratones que ofrece una nueva perspectiva sobre cómo maduran los circuitos de la memoria durante este período prolongado del desarrollo cerebral.

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Jelena Radulovic, Doctora en Medicina, Doctora en Filosofía, Facultad de Medicina Albert Einstein

Published today in PLOS Biología, the study found that a key memory region of the mouse brain undergoes an unexpected period of remodeling during late adolescence. As those changes unfold, memories formed earlier in life become temporarily more difficult to retrieve before resurfacing later, often with less precise detail. The findings align with growing evidence that adolescence is a dynamic period of brain maturation and identify a biological mechanism that may help explain how access to memories changes during this stage of development.

Utilizando modelos de ratón, los investigadores se centraron en la corteza retrosplenial (RSP), una región cerebral que desempeña un papel importante en la organización y recuperación de recuerdos a largo plazo. Descubrieron que las estructuras protectoras en forma de malla llamadas redes perineuronales, que ayudan a estabilizar los circuitos de la memoria, disminuyeron inesperadamente durante la adolescencia tardía antes de regenerarse en la edad adulta. Los cambios se limitaron a la RSP y no se observaron en el hipocampo cercano, otra región cerebral esencial para la memoria.

"Sabemos desde hace años que el cerebro continúa desarrollándose durante la adolescencia y la juventud", afirmó la autora principal , Jelena Radulovic, doctora en medicina y profesora del Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura y de psiquiatría y ciencias del comportamiento en Einstein.

“Nuestros hallazgos comienzan a explicar cómo se manifiesta ese proceso de desarrollo en uno de los circuitos de memoria del cerebro y cómo puede influir en la forma en que se recuerdan las experiencias pasadas.

Aún no comprendemos del todo las consecuencias de las fluctuaciones observadas en las redes perineuronales, pero creemos que su reorganización en la RSP ayuda a priorizar el acceso a los recuerdos formados en la edad adulta a expensas de los formados en la adolescencia temprana. Esto podría contribuir a una mejor adaptación a las circunstancias y los desafíos que se presentan durante las etapas de la vida adulta.

"Estamos investigando si prevenir esas fluctuaciones en la adolescencia tendría alguna consecuencia negativa en la vida adulta."

El Dr. Radulovic es también director del Instituto de Investigación Psiquiátrica de Montefiore Einstein (PRIME) y titular de la Cátedra Sylvia y Robert S. Olnick de Neurociencia.

El cerebro adolescente aún no ha terminado de desarrollarse.

Estudios previos sugerían que los circuitos de memoria examinados en este estudio alcanzaban la madurez durante la adolescencia temprana. Sin embargo, los investigadores descubrieron que un importante sistema estabilizador se debilitaba temporalmente durante la adolescencia tardía antes de recuperarse en la edad adulta.

La coincidencia temporal es significativa, ya que corresponde a un periodo reconocido como de maduración cerebral continua en los seres humanos. Si bien antes se definía la adolescencia como el final de la adolescencia alrededor de los 19 años, los neurocientíficos reconocen cada vez más que importantes cambios en el desarrollo continúan hasta bien entrados los 20. Según los Institutos Nacionales de la Salud, el cerebro sigue desarrollándose y madurando hasta mediados o finales de los 20.

«El comportamiento coincidía con la biología», afirmó el autor principal, Hui Zhang, doctor en filosofía e investigador del Instituto Einstein. «La corteza retrosplenial es responsable de los recuerdos más antiguos y consolidados. A medida que sus estructuras estabilizadoras se deterioraban, el acceso a los recuerdos formados en etapas tempranas de la vida se volvía menos fiable».

Restaurando recuerdos

Para determinar cómo estos cambios cerebrales afectaban el comportamiento, los investigadores entrenaron a ratones para que asociaran un entorno específico con una experiencia desagradable: una leve descarga eléctrica en las patas. Poco después, los ratones recordaban la experiencia y se quedaban inmóviles al regresar a la misma cámara. Sin embargo, semanas más tarde, muchos de los ratones entrenados durante la adolescencia temprana ya no mostraban esa respuesta de miedo, mientras que los entrenados durante la edad adulta conservaban recuerdos estables durante el mismo período.

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Hui Zhang, Ph.D., Facultad de Medicina Albert Einstein

Cuando posteriormente se les recordó a los ratones adolescentes esta experiencia desagradable en un entorno diferente, volvieron a reaccionar negativamente ante el entorno original, lo que demuestra que los recuerdos se habían vuelto temporalmente inaccesibles en lugar de haber sido borrados.

Los investigadores atribuyeron estos cambios a una disminución de proteínas estructurales clave que ayudan a construir y mantener las redes perineuronales, junto con una menor actividad del TGFβ2, un factor de crecimiento implicado en el mantenimiento de dichas estructuras. Al reforzar la red protectora o restaurar la actividad del TGFβ2, los ratones recuperaron su capacidad para evocar recuerdos formados en etapas anteriores de su vida.

Hacia la mitad de la edad adulta, muchos de esos recuerdos resurgieron espontáneamente, aunque se habían vuelto menos precisos. En lugar de responder solo al entorno original, los ratones generalizaron su miedo a entornos desconocidos. Los investigadores señalan que este patrón se asemeja al "pico de reminiscencia", un fenómeno bien conocido en el que los adultos recuerdan desproporcionadamente recuerdos de la adolescencia y la adultez temprana, a menudo recordando el significado emocional de una experiencia con mayor facilidad que sus detalles específicos. Aún queda por determinar si esto se debe a un aumento aleatorio de las redes perineuronales con la edad, a su incremento en respuesta a experiencias similares, a la repetición de experiencias pasadas o a otros factores.

Los hallazgos también podrían tener implicaciones más allá de la memoria. La esquizofrenia y la depresión mayor suelen manifestarse en humanos durante la adolescencia tardía, el mismo período del desarrollo en el que los investigadores observaron esta extensa remodelación de los circuitos de memoria en ratones. Los autores sugieren que, en individuos genéticamente susceptibles, los cambios en este proceso de desarrollo podrían contribuir a la vulnerabilidad a los trastornos psiquiátricos, aunque se necesitarán más investigaciones para determinar si se producen mecanismos similares en humanos.

Entre los autores adicionales del Instituto Einstein se encuentran Zorica Petrovic, MS, Elizabeth M. Wood, Ph.D., Ana Cicvaric, Ph.D., Maayan Krispil-Alon, Ph.D., Kendra Parker, BA, Thomas E. Bassett, Ph.D., Anna Carboncino, Ph.D. y J. Tiago Goncalves, Ph.D. Otros autores son Vladimir Jovasevic, Ph.D., Anita L. Guedea, MS y Pengfei Yi, Ph.D., de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, así como Gal Richter-Levin, Ph.D., del Departamento de Neurobiología Sagol de la Universidad de Haifa.

El artículo, "La reorganización cortical retrosplenial durante la adolescencia tardía introduce inestabilidad en los circuitos de la memoria contextual" (DOI: 10.1371/journal.pbio.3003908), fue financiado por las subvenciones R01MH108837 y R01MH078064 de los NIH y la subvención 2019261 de la Fundación Binacional de Ciencia Estados Unidos-Israel.