Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

Las tres afecciones relacionadas con la neurofibromatosis son:

1. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también conocida como enfermedad de von Recklinghausen
2. Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)
3. Schwannomatosis (SWN)

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es la más común de las tres afecciones. Si bien muchas personas con NF1 heredan el gen causante de la enfermedad, entre el 30 y el 50 por ciento de los casos se deben a una mutación genética espontánea en dicho gen. Una vez que se produce esta mutación, el gen anómalo puede heredarse. Cada hijo de un progenitor afectado tiene un 50 por ciento de probabilidades de heredar la mutación genética.

Aunque muchas personas con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) heredan el gen que causa la enfermedad, entre el 30 y el 50 por ciento de los casos se deben a una mutación genética espontánea en el gen NF1 por razones desconocidas.

Una vez que se produce esta mutación, el gen anómalo puede heredarse. Cada hijo de un progenitor afectado tiene un 50 % de probabilidades de heredar la mutación genética. Basta con que uno de los padres tenga el gen defectuoso para que su hijo corra el riesgo de desarrollar NF1.

Las parejas con antecedentes familiares de neurofibromatosis tipo 1 (NF1) deben consultar sus factores de riesgo con profesionales médicos antes de concebir. Con la orientación de un asesor genético, las opciones pueden incluir la donación de óvulos o esperma, la adopción, pruebas intrauterinas (como la biopsia de vellosidades coriónicas o la amniocentesis) o pruebas genéticas preimplantacionales (para quienes conciben mediante fecundación in vitro).

La neurofibromatosis afecta a ambos sexos y a todas las razas y grupos étnicos. Aún no se comprende completamente por qué se desarrollan tumores en estas afecciones, pero parece deberse, en parte, a mutaciones en genes que desempeñan un papel fundamental en la supresión del crecimiento de las células del sistema nervioso. Estas mutaciones impiden que los genes —identificados como NF1, NF2, SMARCB1 y LZTR1— produzcan las proteínas normales que controlan el correcto funcionamiento celular. Sin la función normal de estas proteínas, el crecimiento celular aumenta, lo que conduce a la formación de tumores.

Existen pruebas genéticas disponibles para mujeres embarazadas que ayudan a determinar el riesgo de padecer NF1. Estas pruebas pueden realizarse durante el embarazo o antes de la transferencia embrionaria (en el caso de quienes recurren a la fecundación in vitro). Dado que muchas de las manifestaciones clínicas de la NF1 se desarrollan con la edad, obtener un diagnóstico preciso puede llevar varios años. La prevención se limita a quienes optan por realizar un análisis genético de los embriones antes de la implantación.

La NF1 es congénita, aunque algunos signos y síntomas pueden desarrollarse gradualmente con el tiempo. La mayoría de los casos incluyen:

• Problemas con el sistema nervioso, los huesos y los ojos.
• Tumores blandos y no cancerosos, llamados neurofibromas, que se encuentran en la piel o debajo de ella.
• Light or dark brown patches (birthmarks known as “café-au-lait” spots) found anywhere on the body
• Grupos de pecas que aparecen debajo del pecho, en la ingle o en las axilas (u otros lugares inusuales del cuerpo).

Los niños y adultos con NF1 pueden síntomas diversos y problemas médicos que pueden cambiar a lo largo de la vida. La mayoría de las personas con NF1 tiene una esperanza de vida promedio. Debido a que muchas de las otras características clínicas de la NF1 se desarrollan a medida que el individuo envejece, obtener el diagnóstico correcto puede tardar varios años.

Los niños con NF1 suelen ser más bajos que el promedio y tener la cabeza más grande. Es común que presenten complicaciones cardiovasculares, como defectos cardíacos congénitos, presión arterial alta (hipertensión) y vasos sanguíneos constreñidos, bloqueados o dañados. Otros síntomas frecuentes son dificultades en las habilidades visoespaciales y un bajo rendimiento en las pruebas de aptitud académica, incluidas las que evalúan la lectura y las matemáticas.

Otros posibles síntomas pueden incluir:

• Problemas de comportamiento, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y las habilidades sociales limitadas, que se observan comúnmente en niños con NF1.
• Dolores de cabeza, dolor y convulsiones, que ocurren con más frecuencia en personas con NF1 que en la población general.
• Tumores que pueden volverse cancerosos. Se estima que el 10 % de los neurofibromas plexiformes pueden volverse malignos y requerir un tratamiento agresivo. No se sabe que los neurofibromas cutáneos se vuelvan malignos.
• Glioma maligno, un tipo de tumor que puede ocurrir (aunque raramente) en adultos con NF1.
• Un mayor riesgo de cáncer de mama antes de los 50 años para las mujeres jóvenes adultas con NF1 que para las mujeres de la población general.
• Existe un mayor riesgo de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y tumores neuroendocrinos, como el feocromocitoma. También se observa una mayor incidencia de tumores nerviosos benignos denominados tumores glómicos.
• La escoliosis, o curvatura de la columna vertebral, puede ser más común y agresiva en personas con NF1.

Puede resultar imposible distinguir a una persona con NF1 de una con SWN basándose únicamente en las características clínicas. Es posible que se requieran pruebas genéticas para diagnosticar correctamente a personas con características de estas afecciones que no tienen antecedentes familiares conocidos o que presentan schwannomas vestibulares bilaterales (los que se producen en ambos lados del cuerpo). Las pruebas genéticas pueden ser útiles en algunas situaciones, como en las pruebas prenatales o cuando el diagnóstico clínico no es concluyente.

Es necesario obtener imágenes detalladas del cerebro y la médula espinal mediante resonancia magnética; las imágenes adicionales obtenidas a partir de los síntomas pueden revelar la presencia de schwannomas en los nervios periféricos.

Debido a que muchas de las características clínicas de la NF1 se desarrollan a medida que la persona envejece, obtener el diagnóstico correcto puede llevar varios años.

Para diagnosticar la NF1, el médico busca algunos de los siguientes síntomas:

• Six or more flat, light brown spots on the skin (“café-au-lait” spots), which are the most common feature of NF1: These multiple birthmarks measure more than five millimeters in diameter in children or more than 15 millimeters in adolescents and adults. They are seen at birth or develop during the first few years of life. Café-au-lait spots are not dangerous but indicate the possible presence of an NF1 gene change in the person. These skin marks also occur in other conditions such as Legius syndrome, a genetic condition that affects how cells in the body communicate.
• Dos o más bultos blandos del tamaño de un guisante que afectan la piel (neurofibromas cutáneos), o un neurofibroma más grande que afecta a varios nervios (neurofibroma plexiforme): Los neurofibromas son tumores que se originan en las células nerviosas. Los neurofibromas plexiformes son tumores asociados a los nervios que afectan a nervios fuera del cerebro y la médula espinal. Pueden estar presentes al nacer o no ser perceptibles hasta muchos años después. Si bien algunos neurofibromas cutáneos aparecen en la infancia, la mayoría comienzan a manifestarse durante o después de la adolescencia.
• Freckling in the armpits or the groin: This usually appears by 3 to 5 years of age. Freckles are similar in appearance to café-au-lait spots but are smaller in size. Freckling can occur in other conditions, but those conditions do not commonly exhibit the other symptoms of NF1.
• Dos o más crecimientos en el iris del ojo (conocidos como nódulos de Lisch o hamartomas del iris): Estos nódulos son inofensivos, generalmente no aparecen hasta la adolescencia, no afectan la visión y no requieren seguimiento ni tratamiento.
• Un tumor de la vía óptica (glioma de la vía óptica): Estos tumores suelen aparecer antes de los 6 años, rara vez en la infancia tardía o la adolescencia, y casi nunca en adultos. Si bien pueden afectar la visión, la mayoría no presentan síntomas.
• Deformidades óseas, como el desarrollo anormal de la órbita ocular (esfenoides) o de la tibia (uno de los huesos largos de la espinilla).
• Un padre, un hermano o un hijo con NF1

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) no tiene cura, pero los tratamientos pueden ayudar a controlar los signos y síntomas. Muchas personas con NF1 no requerirán tratamiento prolongado para ninguna manifestación (signos o desarrollo de la enfermedad) a lo largo de su vida. Las personas con NF1 deben ser evaluadas periódicamente por un especialista en NF1, incluso si no presentan síntomas, para detectar signos que indiquen la necesidad de tratamiento y para confirmar que no es necesario cuando corresponda.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el selumetinib (Koselugo®) como tratamiento para niños de 2 años o más con neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Este medicamento ayuda a detener el crecimiento de las células tumorales.

La cirugía puede utilizarse para extirpar tumores que presentan síntomas o que son sospechosos de cáncer, así como tumores que causan molestias significativas. Existen diversas opciones quirúrgicas para muchas de las manifestaciones de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), pero no hay consenso entre los médicos sobre cuándo debe realizarse la cirugía ni cuál es la mejor opción. Algunas malformaciones óseas, como la escoliosis, pueden corregirse quirúrgicamente o estabilizando la columna vertebral con un corsé. Algunas malformaciones que afectan a los vasos sanguíneos pueden tratarse con éxito mediante cirugía o procedimientos no quirúrgicos.

La quimioterapia puede utilizarse para tratar las vías ópticas u otros gliomas cerebrales. El fármaco selumetinib (Koselugo®) ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de niños mayores de 2 años con síntomas de neurofibromas plexiformes inoperables. Los regímenes de quimioterapia son fundamentales para el tratamiento de los cánceres que pueden surgir en el contexto de la NF1, incluidos los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST) y el cáncer de mama.

Los tratamientos para otras afecciones asociadas con la NF1 tienen como objetivo controlar o aliviar los síntomas. El dolor de cabeza y las convulsiones se tratan con medicamentos. Dado que los niños con NF1 tienen un riesgo superior al promedio de padecer diversas dificultades de aprendizaje, TDAH, retrasos en el desarrollo motor y autismo, deben ser evaluados por un equipo de atención médica especializado en NF1 y se les puede recomendar que se sometan a evaluaciones neuropsicológicas formales para ayudar a crear planes educativos individualizados para la escuela.

Los tratamientos para otras afecciones asociadas con la NF1 tienen como objetivo controlar o aliviar los síntomas. El dolor de cabeza y las convulsiones se tratan con medicamentos. Dado que los niños con NF1 tienen un riesgo superior al promedio de padecer diversas dificultades de aprendizaje, TDAH, retrasos en el desarrollo motor y autismo, deben ser evaluados por un equipo de atención médica especializado en NF1 y se les puede recomendar que se sometan a evaluaciones neuropsicológicas formales para ayudar a crear planes educativos individualizados para la escuela.

La investigación básica y clínica actual no solo busca comprender cómo los defectos genéticos causan las diversas afecciones y problemas médicos que presentan las personas con neurofibromatosis (NF), sino también cómo predecir qué características clínicas surgirán en cada persona (medicina personalizada o de precisión). Además, los estudios sobre NF1, NF2 y SWN han revelado numerosos datos importantes para investigadores que trabajan en otros campos, como el cáncer cerebral, el sarcoma, el autismo, las dificultades de aprendizaje, la regeneración nerviosa, el dolor crónico y las terapias dirigidas.

El gen NF1 se localiza en el cromosoma 17. Este gen produce una proteína llamada neurofibromina, que regula la división celular en el sistema nervioso y actúa como un freno molecular para evitar el crecimiento celular descontrolado. La investigación en curso, patrocinada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NIND), continúa descubriendo genes y vías moleculares adicionales que podrían desempeñar un papel en la supresión o el crecimiento de tumores relacionados con la neurofibromatosis (NF). La investigación actual está comenzando a revelar cómo esta nueva familia de reguladores del crecimiento controla la formación y el desarrollo de los tumores, lo que podría conducir al desarrollo de nuevos fármacos y terapias para la NF.