Resumen

Este ensayo aleatorizado de fase III estudia la eficacia de blinatumomab en comparación con la quimioterapia combinada estándar en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B que ha reaparecido tras un periodo de mejoría (recaída). La inmunoterapia con blinatumomab podría permitir que el sistema inmunitario del cuerpo ataque y destruya algunos tipos de células leucémicas. Aún se desconoce si blinatumomab es más eficaz que la quimioterapia combinada estándar en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante.

Edad: De 1 a 31 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 12/17/2014

Fecha de finalización principal (estimada): 06/30/2021

Fecha estimada de finalización del estudio: 09/16/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Comparar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) de pacientes con recaída de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) de alto riesgo (AR) y riesgo intermedio (RI) que son aleatorizados después del bloque 1 de quimioterapia de inducción para recibir dos bloques de quimioterapia intensiva o dos bloques de 5 semanas de blinatumomab (aleatorización AR/RI) como parte de un régimen de tratamiento previo al trasplante alogénico de médula ósea. (Cerrado a la inscripción a partir del 18 de septiembre de 2019) II. Comparar la SLE de pacientes con recaída de LLA-B de bajo riesgo (BR) que son aleatorizados después del bloque 1 de quimioterapia para recibir quimioterapia sola o quimioterapia más blinatumomab (aleatorización BR). (Cerrado a la inscripción a partir del 30 de septiembre de 2019) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la supervivencia global (SG) de pacientes con LLA-B de recaída de HR e IR que son aleatorizados después del bloque 1 de quimioterapia de inducción para recibir dos bloques de quimioterapia intensiva o dos bloques de 5 semanas de blinatumomab (aleatorización HR/IR). (Cerrado a la inscripción a partir del 18 de septiembre de 2019) II. Comparar la SG de pacientes con LLA-B de recaída de LR que son aleatorizados después del bloque 1 de quimioterapia para recibir quimioterapia sola o quimioterapia más blinatumomab (aleatorización LR). OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Comparar las tasas de enfermedad residual mínima (ERM) ≥ 0,01% al final del bloque 2 y el bloque 3 para pacientes con LLA-B de recaída de HR e IR en la aleatorización HR/IR. II. Estimar, para pacientes con fracaso del tratamiento (FT) que no recibieron previamente blinatumomab, la tasa de remisión completa hematológica (RC), la tasa de ERM < 0,01%, y proporción capaz de proceder al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en RC después del tratamiento con blinatumomab. III. Evaluar la viabilidad y seguridad de la reducción rápida de la inmunosupresión para el subconjunto de pacientes con TCMH con EMR ≥ 0,01% antes y/o después del TCMH sin enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICHa). IV. Evaluar la farmacocinética (FC) de blinatumomab y explorar las relaciones exposición-respuesta para medidas de seguridad y eficacia. ESQUEMA: Todos los pacientes reciben el Bloque 1 durante 4 semanas. BLOQUE 1: Los pacientes reciben dexametasona por vía oral (PO) dos veces al día (BID) o por vía intravenosa (IV) los días 1-5 y 15-19; sulfato de vincristina IV durante 1 minuto los días 1, 8, 15 y 22; pegaspargasa IV durante 1-2 horas los días 3 y 17; clorhidrato de mitoxantrona IV durante 15-30 minutos en los días 1-2, y metotrexato intratecal (IT) en el día 1. Los pacientes con sistema nervioso central (SNC) 1 o SNC2 también reciben metotrexato IT en el día 8. Los pacientes con SNC3 (incluida la recaída aislada del SNC) también reciben metotrexato IT, hidrocortisona IT y citarabina IT en los días 8, 15 y 22. Los pacientes de alto riesgo y riesgo intermedio se asignan luego a la aleatorización R1. Los pacientes de bajo riesgo se asignan a la aleatorización R2. ALEATORIZACIÓN R1 (pacientes HR e IR): Los pacientes se asignan aleatoriamente a 1 de 2 brazos de tratamiento. A partir del 18/09/2019, los pacientes HR/IR que aún no se hayan asignado aleatoriamente no son elegibles para la terapia posterior a la inducción en AALL1331 y serán retirados de la terapia del protocolo. Los pacientes que reciben terapia en el Brazo A antes de la Enmienda #10A que aún no han recibido el tratamiento del día 22 en el Bloque 3 tendrán la oportunidad de cambiar al Brazo B para recibir blinatumomab. BRAZO A: Los pacientes reciben el Bloque 2 durante 4 semanas, el Bloque 3 durante 4 semanas y luego se someten a un HSCT alogénico si son elegibles. Los pacientes con afectación testicular persistente después del Bloque 1 reciben radiación testicular durante el Bloque 2. BRAZO B: Los pacientes reciben Blinatumomab Bloque 1 durante 5 semanas, Blinatumomab Bloque 2 durante 5 semanas y luego se someten a un HSCT alogénico si son elegibles. Los pacientes con afectación testicular persistente después del Bloque 1 reciben radiación testicular durante el primer bloque de blinatumomab. ALEATORIZACIÓN R2 (pacientes LR): Los pacientes LR son aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento. BRAZO C: Los pacientes reciben Bloque 2 durante 4 semanas, Bloque 3 durante 4 semanas, Continuación 1 durante 8 semanas, Continuación 2 durante 8 semanas y luego Mantenimiento. Los pacientes CNS3 reciben quimiorradiación después del ciclo de mantenimiento 1. Los pacientes con afectación testicular persistente después del bloque 1 reciben radiación testicular durante el bloque 2. ARM D: Los pacientes reciben el bloque 2 durante 4 semanas, el ciclo 1 de Blinatumomab durante 5 semanas, la continuación 1 durante 8 semanas, el ciclo 2 de Blinatumomab durante 5 semanas, la continuación 2 durante 8 semanas, el ciclo 3 de Blinatumomab durante 5 semanas y luego el mantenimiento. Los pacientes CNS3 reciben quimiorradiación después del ciclo de mantenimiento 1. Los pacientes con afectación testicular persistente después del bloque 1 reciben radiación testicular durante el bloque 2. BLOQUE 2: Los pacientes reciben dexametasona por vía oral dos veces al día o por vía intravenosa los días 1 a 5; sulfato de vincristina por vía intravenosa durante 1 minuto el día 1; metotrexato por vía intravenosa durante 36 horas el día 8; leucovorina cálcica por vía intravenosa o por vía oral los días 10 a 11; pegaspargasa por vía intravenosa durante 1 a 2 horas el día 9 o 10; ciclofosfamida IV durante 15-30 minutos en los días 15-19; y etopósido IV durante 1-2 horas en los días 15-19. Los pacientes con SNC1 o SNC2 también reciben metotrexato IT el día 8. Los pacientes con SNC3 también reciben metotrexato IT, hidrocortisona IT y citarabina IT en los días 8 y 22. BLOQUE 3: Los pacientes reciben dexametasona PO BID o IV en los días 1-5; sulfato de vincristina IV durante 1 minuto el día 1; citarabina IV durante 3 horas cada 12 horas en los días 1, 2, 8 y 9; asparaginasa intramuscular (IM) o IV durante 1 hora en los días 2, 4, 9, 11 y 23; metotrexato IT el día 1 e IV durante 36 horas el día 22; Leucovorina cálcica por vía oral o intravenosa en los días 24-25. Los pacientes con SNC1 o SNC2 también reciben metotrexato intratecal en el día 22. Los pacientes con SNC3 también reciben metotrexato intratecal, hidrocortisona intratecal y citarabina intratecal en el día 22. BLOQUE 1 DE BLINATUMOMAB: Los pacientes reciben dexametasona por vía oral o intravenosa en el día 1 y blinatumomab intravenoso de forma continua en los días 1-28. Los pacientes con SNC1 o SNC2 también reciben metotrexato intratecal en los días 15 y 29. Los pacientes con SNC3 también reciben metotrexato intratecal, hidrocortisona intratecal y citarabina intratecal en los días 15 y 29. BLOQUE 2 DE BLINATUMOMAB: Los pacientes reciben blinatumomab intravenoso de forma continua en los días 1-28. Los pacientes con SNC1 o SNC2 también reciben metotrexato IT los días 8 y 29. Los pacientes con SNC3 también reciben metotrexato IT, hidrocortisona IT y citarabina IT los días 8 y 29. BLOQUE 3 DE BLINATUMOMAB: Los pacientes reciben blinatumomab IV de forma continua los días 1-28 y dexametasona PO o IV el día 1. CONTINUACIÓN 1 y 2: Los pacientes reciben dexametasona PO BID o IV los días 1-5; sulfato de vincristina IV durante 1 minuto el día 1; comprimido de mercaptopurina PO los días 1-42; metotrexato PO los días 8, 15, 29 y 36; o; ciclofosfamida IV durante 15-30 minutos los días 43 y 50; etopósido IV durante 1-2 horas los días 43 y 50; tioguanina PO una vez al día en los días 43-49; y citarabina IV durante 1-30 minutos o subcutánea (SC) en los días 44-47 y 51-54. Los pacientes con SNC1 o SNC2 también reciben metotrexato IT en los días 1 y 43, metotrexato PO cada 6 horas durante 4 dosis en el día 22, leucovorina cálcica PO cada 6 horas durante 2 dosis en el día 24. Los pacientes con SNC3 también reciben metotrexato IT, hidrocortisona IT y citarabina IT en los días 1 y 43; metotrexato IV durante 36 horas en el día 22; y leucovorina cálcica IV o PO cada 6 horas en los días 24-25. MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben dexametasona PO BID o IV en los días 1-5, 29-33 y 57-61; sulfato de vincristina IV durante 1 minuto los días 1, 29 y 57; tableta de mercaptopurina PO los días 1-84; y metotrexato PO los días 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 y 78. Los pacientes con SNC1 o SNC2 también reciben metotrexato IT el día 1. Los pacientes con SNC3 reciben terapia intratecal triple (ITT) el día 1. Los ciclos se repiten cada 12 semanas durante un máximo de 2 años desde el inicio del tratamiento en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. QUIMIORRADIACIÓN DE MANTENIMIENTO (SOLO PACIENTES LR SNC3): Después del ciclo de mantenimiento 1, los pacientes reciben 1800 cGy de radiación craneal; dexametasona PO BID o IV los días 1-7 y 15-21; Sulfato de vincristina por vía intravenosa durante 1 minuto los días 1, 8 y 15; y pegaspargasa por vía intravenosa durante 1-2 horas el día 1. Posteriormente, los pacientes reanudan el tratamiento de mantenimiento con el ciclo 2 y los siguientes. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento anual de los pacientes durante 10 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 1 a 31 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Pacientes \>= 1 año y \< Podrá optar a este programa quien tenga 31 años en el momento de la recaída.

* Primera recaída de LLA-B, los sitios permitidos de la enfermedad incluyen médula ósea aislada, médula ósea y SNC combinados y/o testículos, y SNC y/o testículos aislados; los sitios extramedulares se limitan al SNC y los testículos.

* No hay período de espera para los pacientes que recaen mientras reciben terapia de mantenimiento estándar.

* Los pacientes que recaen durante el tratamiento de primera línea en fases distintas a la de mantenimiento deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.

* Terapia citotóxica: al menos 14 días desde la finalización de la terapia citotóxica con la excepción de la hidroxiurea, que se permite hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo, o quimioterapia de mantenimiento, o quimioterapia intratecal (se prefiere encarecidamente el metotrexato) administrada en el momento de la punción lumbar diagnóstica requerida para establecer el estado basal del SNC

* Agente biológico (antineoplásico): al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.

* Trasplante o rescate de células madre: el paciente no ha recibido un trasplante o rescate de células madre previamente.

* El paciente no ha recibido tratamiento previo con blinatumomab.

* Con la excepción de la quimioterapia intratecal (se prefiere encarecidamente el metotrexato; la citarabina es permisible) administrada en el momento de la punción lumbar diagnóstica necesaria para establecer el estado basal del SNC, el paciente no ha recibido terapia previa dirigida a la recaída (es decir, este protocolo está destinado como el tratamiento INICIAL de la primera recaída).

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2; utilice Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = < 16 años de edad

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

* 1 a \< 2 años: =\< 0,6 mg/dL

* 2 a \< 6 años: =\< 0,8 mg/dL

* 6 a \< 10 años: =\< 1 mg/dL

* 10 a \< 13 años: =\< 1,2 mg/dL

* 13 a \< 16 años: =\< 1,5 mg/dL (hombres) y =\< 1,4 mg/dL (mujeres)

* \>= 16 años: =\< 1,7 mg/dL (hombres) y =\< 1,4 mg/dL (mujeres)

* Bilirrubina directa \< 3,0 mg/dL

* Fracción de acortamiento de \>= 27% por ecocardiograma, o

* Fracción de eyección ≥ 50% según angiografía con radionúclidos

* Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.

* Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para los estudios en humanos.

Criterios de exclusión:

* Los pacientes con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia/proteína de la región del grupo de puntos de ruptura (BCR)-homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina de Abelson (ABL1) no son elegibles.

* Los pacientes con leucemia/linfoma de Burkitt o leucemia de células B maduras no son elegibles.

* Los pacientes con leucemia linfoblástica de células T (LLA-T)/linfoma linfoblástico de células T (LL-T) no son elegibles.

* Los pacientes con linfoma linfoblástico B (LLB) no son elegibles.

* Los pacientes con afectación conocida del nervio óptico y/o la retina no son elegibles; los pacientes que presenten alteraciones visuales deben someterse a un examen oftalmológico y, si está indicado, a una resonancia magnética (RM) para determinar la afectación del nervio óptico o la retina.

* Pacientes con antecedentes de alguno de los siguientes síndromes genéticos concomitantes: síndrome de Down, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome conocido de insuficiencia de la médula ósea.

* Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

* Pacientes con alergia conocida a la mitoxantrona, la citarabina o tanto al etopósido como al fosfato de etopósido (Etopophos).

* Mujeres lactantes que planean amamantar

* Pacientes embarazadas: dado que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos con varios de los fármacos en estudio, se requiere una prueba de embarazo para las pacientes en edad fértil.

* Pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo que no hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que dure su participación en el estudio.

* Los pacientes con patología significativa preexistente del sistema nervioso central que contraindicaría el tratamiento con blinatumomab, incluyendo: antecedentes de lesión cerebral grave, demencia, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis, trastorno de coordinación/movimiento o enfermedad autoinmune con afectación del SNC no son elegibles; los pacientes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular con déficits residuales no son elegibles; (los pacientes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular siguen siendo elegibles siempre que todos los déficits neurológicos se hayan resuelto).

* Los pacientes con trastornos convulsivos no controlados no son elegibles; (los pacientes con trastornos convulsivos que no requieren fármacos antiepilépticos, o que están bien controlados con dosis estables de fármacos antiepilépticos, siguen siendo elegibles).