Alexander Ledet, estudiante de sexto año de MD y PhD en el Programa de Formación de Científicos Médicos de Montefiore Einstein, ganó recientemente el premio al Mejor Póster en el Retiro de Investigación en Patología de 2024 por su trabajo sobre la autofagia mediada por chaperonas (CMA), un sistema crucial de control de calidad celular que se descompone en la enfermedad del hígado graso. En los laboratorios de Esperanza Arias-Pérez, PhD , profesora asociada de medicamentos (hepatología) y patología, y Ana María Cuervo, Doctora en Medicina, Doctora en Filosofía , profesora distinguida de biología del desarrollo y molecular, y medicamento (hepatología), Ledet investiga terapias que restaurarán la CMA y podrían mejorar la salud hepática.

Originario de Luisiana, Ledet creció pescando en el pantano. Como estudiante de grado en Tulane, se unió a un laboratorio de ecología que estudiaba peces en el Golfo de México. Un descubrimiento sobre la alteración de la reproducción de los peces relacionada con la escorrentía de fertilizantes despertó su fascinación por la respuesta de los sistemas celulares al estrés, lo que lo encaminó a convertirse en médico-científico.

“Lo que destaca de Alex es su profunda curiosidad y su rigurosa mentalidad científica y su excepcional capacidad para conectar mecanismos moleculares complejos con preguntas clínicas urgentes”, dijo la Dra. Esperanza Arias-Pérez, cuya investigación se centra en la proteostasis, envejecimiento, enfermedades metabólicas del hígado y cáncer de hígado. Señala que su trabajo experimental en el laboratorio es igualmente impresionante: metódico, innovador y de alta calidad constante, lo que refleja tanto su dedicación como su experiencia técnica. Y el talento de Ledet para explicar con claridad ideas complejas no ha pasado desapercibido. "Es un comunicador talentoso que puede transmitir con claridad ideas científicas complejas a públicos diversos", añadió el Dr. Arias-Pérez.

En esta sesión de preguntas y respuestas con El alcance , Ledet comparte cómo su trayectoria —desde la pesca hasta la investigación de enfermedades hepáticas en el laboratorio— se ha visto influenciada por la curiosidad, la mentoría y un fuerte sentido de pertenencia. Habla del descubrimiento inesperado en el Golfo que despertó su pasión por la investigación, los mentores que lo guiaron y cómo la música y la naturaleza lo ayudan a mantener los pies en la tierra.

Inspiración temprana y el pez que lo cambió todo

P: ¿Dónde creciste y qué fue lo que despertó tu interés por la ciencia y la medicamento?
I grew up in Chauvin, Louisiana in a house on the bayou. It’s a one stoplight town an hour and a half south of New Orleans, about 20 minutes away from the end of the road and the start of the Gulf of Mexico. My interest in medicine developed slowly as I grew up and started to explore career options. Several of my family members have been impacted by chronic illnesses, and I think my initial interest in medicine was sparked due to a desire to alleviate that burden in an impactful way. Towards the end of high school, I started shadowing local doctors and picked a degree path that would allow me to become a physician during my undergraduate studies.

P: Empezó su carrera investigadora con un proyecto que se siente muy arraigado en su trayectoria. ¿Puede hablarnos de ello?
I hadn’t been exposed to research before going to college at Tulane, and surprisingly, my first research experience resulted from a required Ecology class. During the laboratory associated with that class, Mike, the PhD student TA for my laboratory section, shared what his thesis project was investigating. I became quite interested, as his project was essentially centered around the impacts of low oxygen levels on small fish in the Gulf of Mexico that I had used as bait growing up. I knew that undergraduate research experience enhances medical school applications; because of that and my personal connections to Mike’s work, I asked his PI to join the lab and the project. Although I was unaware at the time, that chance placement into Mike’s laboratory section altered my career aspirations.

Durante los dos años que pasó en ese laboratorio, descubrimos que las zonas hipóxicas estacionales que se producen en el Golfo de México debido a la escorrentía de fertilizantes que contienen nitrógeno tenían importantes impactos en los peces presentes en esas zonas. En comparación con los peces históricos de las décadas de 1950 y 1960 y los peces recolectados de sitios que tenían niveles normales de oxígeno, encontramos que los peces recolectados de sitios con bajos niveles de oxígeno mostraban evidencia de masculinización ovárica: células germinales masculinas dentro de los ovarios. Fuimos los primeros en informar este fenómeno en dos especies de peces: mancha ( L. xanthurus ) y petirrojo ojo grande ( P. longispinosus ). Más allá de los impactos obvios que esta información tuvo en la industria pesquera comercial de Luisiana, esta experiencia fue la primera vez que vi cómo la investigación podía abordar un problema del mundo real. Finalmente, me di cuenta de que una carrera sin investigación científica me haría sentir insatisfecho.

El camino hacia la investigación de las enfermedades hepáticas

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Preparación de cultivos celulares en el laboratorio

P: ¿Qué vino después en su viaje científico?

Dado que la investigación parecía ser parte de mi carrera en este punto, quise unirme a un laboratorio que estuviera más directamente relacionado con mi especialidad de pregrado, neurociencia. Había leído mucho sobre la hipoxia y la encontré extremadamente interesante, así que me uní a un laboratorio en LSU Health Sciences Center New Orleans que tenía un proyecto centrado en el accidente cerebrovascular isquémico. Durante mi tiempo allí, obtuve exposición a la fisiopatología de múltiples enfermedades a través de varios proyectos, tanto dentro del laboratorio como a través de colaboraciones. Aunque me uní debido al proyecto de accidente cerebrovascular isquémico, también contribuí a proyectos centrados en la muerte celular en la enfermedad de Alzheimer y a través de una colaboración con otro grupo, lesión hepática inducida por acetaminofén. Mi experiencia en LSU y la participación en estos dos proyectos me ayudaron a darme cuenta de que no solo quería hacer nuevos descubrimientos; quiero usar esos descubrimientos para desarrollar soluciones a las enfermedades humanas. Con eso en mente, solicité ingresar a programas de MD/ PhD durante mi último año de universidad.

Al llegar a Einstein, continuó explorando los mecanismos de muerte celular e incluso adquirí experiencia en el diseño de fármacos en silicio rotaciones de medicina en los laboratorios de los Dres. Richard Kitsis y Evripidis Gavathiotis , respectivamente. Sin embargo, mi temprana experiencia con la biología hepática en LSU permaneció presente durante estas rotaciones, por lo que opté por rotar con las Dras. Esperanza Arias y Ana María Cuervo, quienes habían desarrollado un proyecto colaborativo centrado en la falla de la autofagia en la enfermedad hepática crónica. Casi de inmediato, mi interés por el hígado se reafirmó y decidió realizar mi tesis en sus laboratorios.

P: Cuéntenos sobre su investigación actual y su reciente premio al mejor póster.

Mi investigación se centra en la autofagia mediada por chaperonas (CMA) en el contexto de la esteatosis hepática o hígado graso. La CMA es fundamental para el control de la calidad celular y nos permite regular los niveles de proteínas específicas implicadas en procesos celulares críticos mediante su degradación en el lisosoma. Con la edad, este sistema falla, y estoy explorando el impacto de esta degradación en la gravedad de la enfermedad del hígado graso. Trabajando con los Dres. Arias y Cuervo, utilizo tanto modelos murinos como enfoques moleculares.

Hemos utilizado estos enfoques para demostrar que la actividad de la CMA se altera según el estadio de la enfermedad, que su fallo provoca un empeoramiento de la gravedad de la enfermedad y que su activación selectiva puede mejorar las características histopatológicas de la enfermedad. Nos emocionó enormemente que nuestro póster ganara en el retiro de este año. En mi opinión, refleja el entusiasmo por nuestros resultados y sus implicaciones para los pacientes con enfermedad hepática esteatósica y otras enfermedades relacionadas con la edad.

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Alexander Ledet y la Dra. Esperanza Arias-Pérez con el concesión al Mejor Póster en el Simposio de Investigación en Patología 2024

P: ¿Qué le atrajo a centrarse en la enfermedad hepática como enfoque clínico?

Mi abuelo murió de una enfermedad hepática cuando yo tenía menos de dos años. No tuve la oportunidad de crecer con él, pero me contaron muchas historias sobre él y su vida, y como resultado, supe que el hígado era un órgano importante incluso antes de entender qué era un órgano.

Además de esta conexión personal con la enfermedad que ahora estudio, durante mi último año de licenciatura, comencé a descubrir que las múltiples funciones fisiológicas del hígado son realmente asombrosas. Si bien su función más popular es la desintoxicación, en mi opinión, la complejidad de su biología está bastante subestimada. Desde sus funciones cruciales en el mantenimiento de la homeostasis metabólica sistémica hasta la regeneración tras una lesión, el hígado es un órgano sumamente interesante cuyo mal funcionamiento provoca una amplia gama de patologías que afectan significativamente la calidad de vida del paciente.

P: ¿Qué tipo de médico-científico espera llegar a ser?

Mi sueño es convertirme en hepatólogo y dirigir un laboratorio académico centrado en el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades hepáticas. Quiero poder aplicar directamente lo que aprendo en el laboratorio a problemas clínicos reales, y viceversa. Por eso, me interesa especialmente el desarrollo de medicina en fase inicial y los ensayos clínicos.

Mentoría y comunidad

P: ¿Cómo influyó en su perspectiva el haber crecido en Luisiana?

En el pequeño pueblo donde crecí, la comunidad lo es todo; la gente se ayuda sin dudarlo, especialmente después de los huracanes. Ese profundo sentido de conexión y resiliencia moldeó mi forma de pensar sobre la colaboración, la mentoría y la equidad en la medicamento.

P: ¿Cómo han moldeado tus mentores de investigación tu camino?

Los mentores que he tenido la suerte de tener en cada etapa de mi capacitación han sido esenciales para mi éxito. Aceptar a un estudiante de grado con poca o ninguna experiencia y conocimientos limitados en el campo probablemente parezca arriesgado para cualquier investigador principal, pero tuve la suerte de encontrar dos investigadores principales dispuestos a apostar por mí. Estaré eternamente agradecido por esas oportunidades, porque sin ellos, estoy casi seguro de que no estaría donde estoy hoy. Además de los maravillosos investigadores principales con los que he podido trabajar, también he estado rodeado constantemente de personas increíbles que han forjado y refinado mi trayectoria a lo largo del camino.

Aquí en Einstein y Montefiore, Esperanza y Ana María han sido increíbles. Siempre se han involucrado tanto como yo en el éxito de mi proyecto y me han brindado un apoyo y una orientación excepcionales durante toda mi tesis. Desde las charlas prácticas a altas horas de la noche antes de las conferencias hasta los planes y consejos experimentales (a menudo con más detalle del que puedo recordar), siempre han estado ahí para mí.

P: ¿Cómo se puede transmitir esa mentoría a otros?

Creo que el éxito requiere de un pueblo. La ciencia se trata de trabajar en equipo, y para que el equipo triunfe, la colaboración y el apoyo mutuo son esenciales. Intento crear ese tipo de ambiente y transmitir lo que he aprendido siempre que puedo.

Algún día, espero poder brindar mentoría a otros para que alcancen sus metas científicas y profesionales dirigiendo mi propio laboratorio. Mientras tanto, intento contribuir a la comunidad mediante la docencia. En la licenciatura, fui ayudante de cátedra en un curso de biología molecular, y en Einstein, soy ayudante de cátedra en el curso de anatomía de la facultad de medicina. Espero también integrar la docencia en mi futura carrera como médico-científico.

Pensando en el futuro

P: ¿Qué es lo próximo para usted?
I hope to defend my thesis and publish my work by late summer next year. After this, I’ll return to the clinic to complete the final two years of medical school.

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Senderismo para ver la cascada de las Siete Hermanas en Geiranger, Noruega

P: El programa MSTP de ocho años es un reto. Cuando las cosas se ponen difíciles, ¿cómo se repone uno?
I love to reconnect and recharge by being outside. I’ve recently started fishing again, although I’ve learned that fly fishing is quite different from the saltwater fishing I’m used to in Louisiana. I also like to go hiking on the weekends and ski during the winter to take a break from lab and recharge. I’ve also played piano since first grade and enjoy playing in my apartment to relax.

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Esquí en Utah