Miopatías mitocondriales

Una célula humana típica depende de cientos de mitocondrias para satisfacer sus necesidades energéticas. Los síntomas de la enfermedad mitocondrial varían, ya que cada persona puede tener una combinación única de mitocondrias sanas y defectuosas, con una distribución particular en el organismo. En la mayoría de los casos, la enfermedad mitocondrial es un trastorno multisistémico que afecta a más de un tipo de célula, tejido u órgano.

Debido a que las células musculares y nerviosas tienen necesidades energéticas especialmente altas, los problemas musculares y neurológicos son frecuentes en las enfermedades mitocondriales. Otras complicaciones comunes incluyen problemas de visión, arritmia cardíaca (latidos cardíacos irregulares), diabetes y retraso del crecimiento. Generalmente, una persona con una enfermedad mitocondrial presenta dos o más de estas afecciones, algunas de las cuales se presentan juntas con tanta frecuencia que se agrupan en síndromes.

En algunas personas, la debilidad se manifiesta principalmente en los músculos que controlan los movimientos de los ojos y los párpados. Dos consecuencias comunes son la parálisis gradual de los movimientos oculares, denominada oftalmoplejía externa progresiva (OEP), y la caída de los párpados superiores, llamada ptosis. A menudo, las personas compensan automáticamente la OEP moviendo la cabeza para mirar en diferentes direcciones y es posible que no noten ningún problema visual. La ptosis puede afectar la visión y provocar una expresión apática, pero se puede corregir mediante cirugía.

Las miopatías mitocondriales también pueden causar debilidad y atrofia en otros músculos de la cara y el cuello, lo que puede provocar dificultad para tragar y, con menos frecuencia, dificultad para hablar. Las personas con miopatías mitocondriales también pueden experimentar debilidad muscular en los brazos y las piernas.

La intolerancia al ejercicio, también llamada fatiga por esfuerzo, se refiere a la sensación inusual de agotamiento provocada por el esfuerzo físico. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre las personas. Algunas personas pueden tener problemas solo con actividades atléticas como correr, mientras que otras pueden experimentar dificultades con actividades cotidianas como ir al buzón o levantar un cartón de leche.

En ocasiones, la enfermedad mitocondrial se asocia con calambres musculares. En raras ocasiones, puede provocar degradación muscular y dolor después del ejercicio. Esta degradación causa la pérdida de una proteína llamada mioglobina desde los músculos hacia la orina (mioglobinuria). Los calambres o la mioglobinuria suelen aparecer cuando una persona con intolerancia al ejercicio se excede y pueden presentarse durante el esfuerzo o varias horas después.

Si bien debe evitarse el esfuerzo excesivo, el ejercicio moderado parece ayudar a las personas con miopatía mitocondrial a mantener la fuerza.

La encefalomiopatía mitocondrial suele incluir algunos de los síntomas de la miopatía, además de uno o más síntomas neurológicos. Cabe destacar que estos síntomas varían considerablemente entre las personas, tanto en tipo como en gravedad.

Además de afectar los músculos oculares, la encefalomiopatía mitocondrial puede afectar el ojo en sí y partes del cerebro implicadas en la visión. Por ejemplo, la pérdida de visión, debido a la atrofia óptica (encogimiento del nervio óptico) o la retinopatía (degeneración de algunas de las células que recubren la parte posterior del ojo), es un síntoma común de la encefalomiopatía mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales son causadas por mutaciones genéticas. Los genes proporcionan las instrucciones para la síntesis de proteínas, y los genes implicados en estas enfermedades normalmente producen proteínas que actúan dentro de las mitocondrias. Dentro de cada mitocondria, estas proteínas forman parte de una cadena de producción que utiliza moléculas de combustible (azúcares y grasas) derivadas de los alimentos, combinadas con oxígeno, para fabricar la molécula energética adenosín trifosfato (ATP).

Las proteínas que inician la cadena de producción mitocondrial importan azúcares y grasas a la mitocondria y luego los descomponen para generar energía. Las proteínas que se encuentran al final de la cadena, organizadas en cinco grupos llamados complejos I, II, III, IV y V, aprovechan esa energía para producir ATP. Esta parte altamente eficiente del proceso de producción de ATP requiere oxígeno y se denomina cadena respiratoria. Algunas enfermedades mitocondriales reciben su nombre de la parte de la cadena respiratoria afectada, como la deficiencia del complejo I.

Una célula con mitocondrias defectuosas se ve privada de ATP y puede acumular moléculas de combustible no utilizadas y formas destructivas de oxígeno llamadas radicales libres o especies reactivas de oxígeno. Estos son los objetivos de los compuestos antioxidantes (presentes en muchos alimentos y suplementos nutricionales) que parecen ofrecer defensas generales contra el envejecimiento y las enfermedades.

En estos casos, el exceso de moléculas de combustible se utiliza para producir ATP de forma ineficiente, lo que puede generar subproductos potencialmente dañinos como el ácido láctico. (Esto también ocurre cuando una célula no recibe suficiente oxígeno, lo que puede suceder en las células musculares durante el ejercicio intenso). La acumulación de ácido láctico en la sangre —conocida como acidosis láctica— se asocia con fatiga muscular y puede dañar el tejido muscular y nervioso.

Las células musculares y nerviosas utilizan el ATP derivado de las mitocondrias como su principal fuente de energía. Los efectos combinados de la privación de energía y la acumulación de toxinas en estas células pueden provocar numerosos síntomas musculares y neurológicos.

La herencia de las enfermedades mitocondriales es compleja, y a menudo resulta difícil rastrear una miopatía mitocondrial a través del árbol genealógico. De hecho, muchos casos de enfermedad mitocondrial son esporádicos, lo que significa que se presentan sin antecedentes familiares.

Para comprender cómo se heredan las enfermedades mitocondriales, es importante saber que existen dos tipos de genes esenciales para las mitocondrias. El primer tipo se encuentra en el núcleo, un compartimento celular que contiene la mayor parte del material genético, o ADN. El segundo tipo reside exclusivamente en el ADN de las mitocondrias. Las mutaciones tanto en el ADN nuclear (ADNn) como en el ADN mitocondrial (ADNmt) pueden causar enfermedades mitocondriales.

El riesgo de transmitir una enfermedad mitocondrial a un hijo depende de muchos factores, incluyendo si la enfermedad es causada por mutaciones en el ADN nuclear o mitocondrial. Para obtener más información sobre estos riesgos, consulte con un médico o un asesor genético.

Algunos síndromes asociados con enfermedades mitocondriales son:

• Síndrome de Barth
  Inicio: Infancia
  Características: Los síntomas típicos incluyen miocardiopatía, debilidad muscular generalizada y un recuento bajo de glóbulos blancos, lo que aumenta el riesgo de infección. Este síndrome se consideraba antiguamente invariablemente mortal en la infancia, pero actualmente algunas personas viven mucho más tiempo.
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica (cPEO)
  Inicio: Generalmente en la adolescencia o al principio de la edad adulta.
  Características: La oftalmoplejía externa progresiva (OEP) suele ser un síntoma de enfermedad mitocondrial. En algunas personas, es una afección crónica de progresión lenta asociada con inestabilidad en los movimientos oculares, debilidad general e intolerancia al ejercicio.
• Síndrome de Kearns-Sayre (SKS)
  Inicio: Antes de los 20 años.
  Características: Oftalmopatía tiroidea (generalmente como síntoma inicial) y retinopatía pigmentaria, una pigmentación en forma de "sal y pimienta" en la retina que puede afectar la visión. Otros síntomas comunes incluyen miocardiopatía, bloqueo de la conducción (un tipo de arritmia cardíaca), ataxia, baja estatura, neuropatía y sordera.
• Síndrome de Leigh (MILS, o síndrome de Leigh de herencia materna)
  Inicio: Infancia o primera infancia
  Características: Anomalías cerebrales que pueden provocar tono muscular anormal, ataxia, convulsiones, problemas de visión y audición, retrasos en el desarrollo y problemas respiratorios. Los bebés con esta enfermedad tienen un pronóstico desfavorable.
• Síndromes de depleción del ADN mitocondrial (MDDS)
  Inicio: Infancia
  Características: Una forma miopática del síndrome de distrofia muscular de Duchenne (MDDS) se caracteriza por debilidad que, con el tiempo, afecta a los músculos respiratorios. Algunas formas de MDDS, como el síndrome de Alpers, se caracterizan por anomalías cerebrales y enfermedad hepática progresiva. El anticonvulsivo valproato sódico debe usarse con precaución en niños con síndrome de Alpers, ya que puede aumentar el riesgo de insuficiencia hepática.
• Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular (MELAS)
  Inicio: Desde la infancia hasta la edad adulta temprana.
  Características: Los rasgos distintivos del síndrome MELAS son la encefalomiopatía con convulsiones y/o demencia, la acidosis láctica y episodios recurrentes similares a un accidente cerebrovascular. Estos episodios no son accidentes cerebrovasculares típicos, que son interrupciones en el suministro de sangre al cerebro que causan síntomas neurológicos repentinos. Sin embargo, los episodios pueden producir síntomas similares a un accidente cerebrovascular a corto plazo (como pérdida temporal de la visión, dificultad para hablar o dificultad para comprender el habla) y provocar daño cerebral progresivo. Se desconoce la causa de los episodios similares a un accidente cerebrovascular.
• Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE)
  Inicio: Generalmente antes de los 20 años.
  Características: Este trastorno se caracteriza por oftalmoplejía externa progresiva (OEP), ptosis palpebral, debilidad en las extremidades y problemas gastrointestinales (digestivos), como vómitos, diarrea crónica y dolor abdominal. Otro síntoma común es la neuropatía periférica (una disfunción de los nervios que puede provocar alteraciones sensoriales y debilidad muscular).
• Epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF)
  Inicio: Desde finales de la infancia hasta la adolescencia.
  Características: Los síntomas más destacados del síndrome MERRF son mioclonías (sacudidas musculares), convulsiones, ataxia y debilidad muscular. La enfermedad también puede causar pérdida de audición y baja estatura.
• Neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria (NARP)
  Inicio: Desde la infancia hasta la edad adulta
  Características: El síndrome NARP es causado por una mutación del ADN mitocondrial que también está relacionada con el síndrome MILS, y ambos síndromes pueden presentarse en la misma familia. Además de los síntomas principales que le dan nombre, el síndrome NARP puede incluir retraso en el desarrollo, convulsiones y demencia. (La retinosis pigmentaria se refiere a una degeneración de la retina que provoca pérdida de visión).
• síndrome de Pearson
  Inicio: Infancia
  Características: Este síndrome implica anemia grave y disfunción pancreática. Los niños que padecen esta enfermedad suelen desarrollar posteriormente el síndrome de Kearns-Sayre.

La detección de miopatías mitocondriales generalmente implica una evaluación médica exhaustiva, que incluye la recopilación de antecedentes familiares. Los médicos también realizarán un examen físico y neurológico, y solicitarán análisis de laboratorio para detectar diabetes y problemas hepáticos y renales.

Además, se puede realizar un electrocardiograma (ECG) para detectar anomalías cardíacas, o pruebas de diagnóstico por imagen como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) para examinar el cerebro en busca de anomalías del desarrollo o signos de daño.

Las pruebas genéticas pueden determinar si una persona tiene una mutación genética que causa una enfermedad mitocondrial. Estas pruebas utilizan material genético extraído de la sangre o de una biopsia muscular. Si bien un resultado positivo puede confirmar el diagnóstico de un trastorno mitocondrial, un resultado negativo puede ser más difícil de interpretar. Podría significar que la persona tiene una mutación genética que la prueba no pudo detectar.

Una célula humana típica depende de cientos de mitocondrias para satisfacer sus necesidades energéticas. Los síntomas de la enfermedad mitocondrial varían, ya que cada persona puede tener una combinación única de mitocondrias sanas y defectuosas, con una distribución particular en el organismo. En la mayoría de los casos, la enfermedad mitocondrial es un trastorno multisistémico que afecta a más de un tipo de célula, tejido u órgano.

Los principales síntomas de la miopatía mitocondrial son:

• Intolerancia al ejercicio
• fatiga muscular
• Debilidad.

La gravedad de cualquiera de estos síntomas varía enormemente de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia.

En algunas personas, la debilidad se manifiesta principalmente en los músculos que controlan los movimientos de los ojos y los párpados. Dos consecuencias comunes son la parálisis gradual de los movimientos oculares, denominada oftalmoplejía externa progresiva (OEP), y la caída de los párpados superiores, llamada ptosis. A menudo, las personas compensan automáticamente la OEP moviendo la cabeza para mirar en diferentes direcciones y es posible que no noten ningún problema visual. La ptosis puede afectar la visión y provocar una expresión apática, pero se puede corregir mediante cirugía.

Las miopatías mitocondriales también pueden causar debilidad y atrofia en otros músculos de la cara y el cuello, lo que puede provocar dificultad para tragar y, con menos frecuencia, dificultad para hablar. Las personas con miopatías mitocondriales también pueden experimentar debilidad muscular en los brazos y las piernas.

La intolerancia al ejercicio, también llamada fatiga por esfuerzo, se refiere a la sensación inusual de agotamiento provocada por el esfuerzo físico. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre las personas. Algunas personas pueden tener problemas solo con actividades atléticas como correr, mientras que otras pueden experimentar dificultades con actividades cotidianas como ir al buzón o levantar un cartón de leche.

En ocasiones, la enfermedad mitocondrial se asocia con calambres musculares. En raras ocasiones, puede provocar degradación muscular y dolor después del ejercicio. Esta degradación causa la pérdida de una proteína llamada mioglobina desde los músculos hacia la orina (mioglobinuria). Los calambres o la mioglobinuria suelen aparecer cuando una persona con intolerancia al ejercicio se excede y pueden presentarse durante el esfuerzo o varias horas después.

Si bien debe evitarse el esfuerzo excesivo, el ejercicio moderado parece ayudar a las personas con miopatía mitocondrial a mantener la fuerza.

El diagnóstico de miopatías mitocondriales generalmente incluye:

• Una evaluación de los antecedentes médicos y familiares.
• Exámenes físicos y neurológicos. El examen físico generalmente incluye pruebas de fuerza y ​​resistencia, como una prueba de esfuerzo (que puede consistir en actividades como cerrar el puño repetidamente). El examen neurológico puede incluir pruebas de reflejos, visión, habla y habilidades cognitivas básicas (de pensamiento).
• Pruebas de laboratorio para detectar diabetes, problemas hepáticos y renales, y niveles elevados de ácido láctico en sangre y orina. En algunos casos, puede ser necesario medir el ácido láctico en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que llena los espacios dentro del cerebro y la médula espinal. Esta medición se puede realizar mediante punción lumbar o estimar mediante espectroscopia por resonancia magnética (RM), una técnica que utiliza la señal de RM para detectar cambios en el nivel de ácido láctico y otras sustancias químicas en el cerebro.
• Electrocardiograma (ECG) para comprobar si el corazón presenta signos de arritmia y miocardiopatía.
• Pruebas de diagnóstico por imagen, como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), para examinar el cerebro en busca de anomalías del desarrollo o signos de daño. En una persona que sufre convulsiones, el médico podría solicitar un electroencefalograma (EEG), que consiste en colocar electrodos en el cuero cabelludo para registrar la actividad cerebral.
• La biopsia muscular consiste en extraer y examinar una pequeña muestra de tejido muscular. Al teñir las mitocondrias de rojo, los músculos afectados por enfermedades mitocondriales suelen presentar fibras rojas irregulares: células musculares (fibras) con un exceso de mitocondrias. Otras tinciones permiten detectar la ausencia de enzimas mitocondriales esenciales en el músculo. También es posible extraer proteínas mitocondriales del músculo y medir su actividad. Se pueden utilizar técnicas no invasivas, como la espectroscopia por resonancia magnética, para examinar el músculo sin necesidad de extraer una muestra de tejido.
• Las pruebas genéticas pueden determinar si una persona tiene una mutación genética que causa una enfermedad mitocondrial. Estas pruebas utilizan material genético extraído de la sangre o de una biopsia muscular. Si bien un resultado positivo puede confirmar el diagnóstico de un trastorno mitocondrial, un resultado negativo puede ser más difícil de interpretar. Podría significar que la persona tiene una mutación genética que la prueba no pudo detectar.

Aunque no existe un tratamiento específico para ninguna de las miopatías mitocondriales, la fisioterapia puede ampliar el rango de movimiento de los músculos y mejorar la destreza.

En lugar de centrarse en las complicaciones específicas de las enfermedades mitocondriales, algunos tratamientos en investigación buscan reparar o sortear las mitocondrias defectuosas. Estos tratamientos son suplementos nutricionales basados ​​en tres sustancias naturales que intervienen en la producción de ATP en nuestras células: creatina, carnitina y coenzima Q10 (también conocida como CoQ10 o ubiquinona).

Los científicos están investigando los posibles beneficios de los programas de ejercicio y los suplementos nutricionales, principalmente las versiones naturales y sintéticas de la CoQ10. Si bien la CoQ10 ha demostrado ser beneficiosa para la deficiencia primaria de CoQ10, no está claro si otros suplementos nutricionales son útiles para tratar las enfermedades mitocondriales.

Los científicos han identificado muchas de las mutaciones genéticas que causan enfermedades mitocondriales. Han utilizado este conocimiento para crear modelos animales de estas enfermedades, que permiten investigar posibles tratamientos. También han diseñado pruebas genéticas que posibilitan un diagnóstico preciso de los defectos mitocondriales y proporcionan información valiosa para la planificación familiar. Conocer las mutaciones genéticas que causan las enfermedades mitocondriales abre la posibilidad de desarrollar tratamientos específicos.

Los científicos esperan desarrollar enfoques únicos para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales mediante una mejor comprensión de la biología mitocondrial. Dado que las personas afectadas por enfermedades mitocondriales suelen tener una mezcla de mitocondrias sanas y mutantes en sus células, una terapia eficaz podría consistir en lograr que las mitocondrias sanas reemplacen a las mutantes. Podría ser posible rescatar las mitocondrias mutantes estimulándolas para que se fusionen con las sanas. Otro enfoque podría ser estimular la generación de nuevas mitocondrias, fomentando la multiplicación de las sanas y superando en número a las mutantes.

Considere la posibilidad de participar en un ensayo clínico para que los médicos y científicos puedan aprender más sobre las miopatías mitocondriales y trastornos relacionados. La investigación clínica utiliza voluntarios humanos para ayudar a los investigadores a comprender mejor un trastorno y, posiblemente, encontrar mejores maneras de detectar, tratar o prevenir la enfermedad de forma segura.

Se necesitan voluntarios de todo tipo —tanto personas sanas como personas con alguna enfermedad— de todas las edades, sexos, razas y etnias para garantizar que los resultados del estudio se apliquen al mayor número de personas posible y que los tratamientos sean seguros y eficaces para todos los que los utilicen.

Para obtener información sobre cómo participar en investigaciones clínicas, visite la página web de los NIH sobre ensayos clínicos y su participación . Infórmese sobre los ensayos clínicos que actualmente buscan personas con miopatías mitocondriales en Clinicaltrials.gov .