Resumen

Determinar la eficacia antitumoral mediante la caracterización de las tasas de respuesta en la tomografía por emisión de positrones (PET) tras tres ciclos de inmunoterapia de inducción con cemiplimab y fianlimab sin quimioterapia para el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado (CPNM-LA).

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/07/2025

Fecha de finalización principal (estimada): 08/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 08/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa más del 80 % de los cánceres de pulmón, y aproximadamente el 35 % de los pacientes con CPCNP presentan enfermedad en estadio III. El tratamiento estándar para pacientes con CPCNP localmente avanzado, que puede definirse como enfermedad en estadio III del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) o enfermedad en estadio II irresecable, generalmente consiste en radioterapia (RT) fraccionada convencionalmente (1,8-2,0 Gray (Gy) por día) hasta una dosis total de aproximadamente 60 Gy con quimioterapia concomitante. Según el ensayo PACIFIC (NCT02125461), a los pacientes sin progresión de la enfermedad después de la quimiorradioterapia concomitante generalmente se les ofrece un ciclo de un año del inhibidor adyuvante de PD-L1 durvalumab, independientemente de la puntuación de proporción tumoral (TPS) de PD-L1. Los resultados recientes del ensayo PACIFIC-2 (NCT03519971) no lograron demostrar un beneficio en la supervivencia al añadir durvalumab concomitante a la quimiorradioterapia, por lo que el régimen PACIFIC de inmunoterapia adyuvante tras la quimiorradiación sigue siendo el tratamiento estándar para el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado irresecable. Según el estándar del ensayo PACIFIC, tanto la radioterapia como la terapia sistémica utilizadas para tratar a los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado en EE. UU. siguen un enfoque estandarizado, sin selección de biomarcadores. Sin embargo, en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado, los pacientes con una puntuación TPS de PD-L1 alta (≥ 50 %) se benefician más de los inhibidores de puntos de control inmunitario pembrolizumab, atezolizumab y cemiplimab en comparación con la quimioterapia citotóxica sola, y la inmunoterapia con un solo agente (IO) se ha convertido en un tratamiento estándar de primera línea para estos pacientes. Omitir la quimioterapia del tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado con alta expresión de PD-L1 que recibirán IO es un paso lógico. Por otro lado, los pacientes con una puntuación TPS de PD-L1 baja (\< El 50% se beneficia menos de la IO como agente único en el CPNM avanzado, y la IO se suele ofrecer junto con quimioterapia. Dada la escasa respuesta a la IO en pacientes con baja expresión de PD-L1 TPS, el equipo de investigación cree que la combinación de IO más quimioterapia podría ser particularmente beneficiosa en el contexto del CPNM localmente avanzado con TPS bajo. La IO de inducción (también denominada neoadyuvante) antes de la radioterapia para el CPNM localmente avanzado tiene varias ventajas potenciales. Por ejemplo, el tumor nativo que funciona como una vacuna in situ en el contexto neoadyuvante, con un sistema linfático intacto y ganglios linfáticos no irradiados, podría promover una preparación inmunitaria óptima. De hecho, la IO neoadyuvante ha demostrado una eficacia impresionante tanto en el cáncer de recto con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) como en el melanoma. Para el CPNM en estadio temprano, este enfoque se destaca en ensayos neoadyuvantes recientes de inhibición de puntos de control inmunitarios en combinación con quimioterapia para CPNM resecable, como CheckMate 816 (NCT02998528), Keynote-671 (NCT03425643) y NADIMII (NCT03838159). Además, los resultados del ensayo PACIFIC y los datos del mundo real muestran que aproximadamente el 25 % de los pacientes con CPNM localmente avanzado que inician quimiorradioterapia nunca reciben durvalumab de consolidación, y aproximadamente el 50 % de los pacientes que inician durvalumab de consolidación no completan el año de tratamiento previsto. Por lo tanto, administrar inmunoterapia de inducción puede ser particularmente ventajoso para los pacientes con CPNM localmente avanzado para mejorar la administración del tratamiento inmunoterapia. SPRINT (NCT03523702) fue un ensayo multicéntrico de fase II en el que pacientes con CPNM localmente avanzado seleccionados por biomarcadores (PD-L1 TPS ≥ 50%) fueron tratados con 3 ciclos de pembrolizumab de inducción para reducir la extensión de la radioterapia torácica, y se omitió la quimioterapia citotóxica del régimen de tratamiento. Pacientes con PD-L1 TPS < El 50 % recibió quimiorradioterapia concurrente estándar (quimioRT) seguida de tratamiento adyuvante estándar, para servir como comparador no aleatorizado para evaluar las toxicidades y los resultados clínicos. Después de la inducción, los pacientes con PD-L1 TPS ≥ 50 % recibieron radioterapia con dosis personalizada basada en PET según un enfoque novedoso y personalizado que se estudió en dos ensayos previos (NCT02073968, NCT03481114) que puede disminuir las toxicidades al utilizar ciclos de RT más cortos y reducir las dosis administradas a tumores y ganglios pequeños. Con base en estos estudios, la respuesta PET a la IO de inducción utilizando los criterios PERCIST puede servir como un factor pronóstico útil para identificar pacientes con LA-NSCLC con mayor probabilidad de responder a nuevos regímenes de IO en un momento más temprano del tratamiento (antes de la administración de RT). Esta observación también está respaldada por estudios prospectivos y retrospectivos previos que muestran que la respuesta en PET en lugar de CT puede ser un mejor predictor de supervivencia para pacientes con NSCLC que reciben IO. Además, la identificación temprana de la respuesta a la inmunoterapia proporciona información adicional sobre la biología inmunitaria única de un tumor, que podría utilizarse para individualizar los planes de tratamiento subsiguientes de radioterapia, inmunoterapia y/o quimioterapia. En general, el estudio SPRINT demostró una alta eficacia del tratamiento con toxicidad limitada e introduce la respuesta de la PET a la inmunoterapia de inducción como un nuevo criterio de valoración que permite una evaluación temprana de la actividad del tratamiento y que podría servir como un nuevo paradigma en los estudios de intervención del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado. Basándose en esta experiencia, el equipo de investigación cree que el enfoque de tratamiento del estudio SPRINT (inducción con inmunoterapia seguida de radioterapia e inmunoterapia de consolidación) puede utilizarse para investigar otras combinaciones novedosas de inmunoterapia para el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado seleccionado mediante biomarcadores. Uno de estos objetivos inmunitarios es el gen 3 de activación de linfocitos (LAG3), que se expresa en diversas células inmunitarias y regula la activación y las respuestas de las células T efectoras. La inhibición de LAG3 restaura la función efectora de las células T agotadas, mejorando su capacidad para atacar las células tumorales. Además, los efectos inhibitorios de LAG-3 sobre las células T parecen distintos de los de PD-L1, lo que constituye una posible justificación para combinar la inhibición de LAG-3 y PD-1/PD-L1. En el melanoma metastásico, el ensayo RELATIVITY-047 (NCT03470922) demostró que la combinación del bloqueo de PD-1 y LAG-3 con nivolumab y relatlimab, respectivamente, mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con nivolumab solo, con una toxicidad favorable frente a nivolumab más el inhibidor de CTLA-4 ipilimumab. Estos hallazgos sugieren que la combinación de la inhibición de PD-1 y LAG-3 podría tener utilidad potencial para el tratamiento de otras neoplasias malignas, como el CPNM. Asimismo, un estudio de fase I de cemiplimab y fianlimab en CPNM irresecable en estadio IIIB-C o IV (NCT03005782) demostró que la combinación presentó actividad clínica con un perfil de seguridad similar al de cemiplimab solo. Dados los prometedores hallazgos observados en SPRINT, RELATIVITY-047 y NCT03005782, el equipo de investigación cree que el bloqueo dual de puntos de control inmunitarios con el inhibidor de PD-1 cemiplimab más el inhibidor de LAG-3 fianlimab administrado antes y después de la radioterapia torácica, según el enfoque SPRINT, tiene un valioso potencial terapéutico para pacientes con LA-NSCLC. El tratamiento se administrará en tres fases como se detalla en este registro: (1) tres ciclos de IO de inducción, con quimioterapia doble de platino específica para histología (PDC) añadida para sujetos con PD-L1 TPS <50%; (2) radioterapia torácica (con PDC concurrente recomendada para sujetos con PD-L1 TPS <50%); (3) 13 ciclos de IO de consolidación.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) no tratado previamente y confirmado por biopsia, con enfermedad medible (al menos 1 lesión unidimensional, radiográficamente medible según RECIST v1.1) y uno de los siguientes estadios: (se permite la resección previa o la radioterapia estereotáctica para la enfermedad en estadio temprano).

* AJCC versión 8 Enfermedad en estadio II, irresecable por razones médicas o técnicas.

* AJCC versión 8 Estadio III de la enfermedad, apto para tratamiento no quirúrgico

* Determinación de la expresión de PD-L1 en muestras tumorales previas al tratamiento mediante un ensayo clínicamente validado.

* Elegible para el tratamiento estándar no quirúrgico para el CPNM en estadio III, es decir, quimioterapia y radioterapia concurrente seguida de durvalumab adyuvante.

* Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) de cuerpo entero realizada dentro de los 42 días previos al ingreso al estudio que demuestre lesiones pulmonares hipermetabólicas y/o ganglios linfáticos torácicos afectados.

* Resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada craneal con contraste realizada dentro de los 42 días previos al inicio del estudio.

* Pruebas de función pulmonar (PFT) dentro de los 42 días posteriores al inicio del estudio.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

* Función adecuada del órgano diana para la terapia del estudio, según la evaluación del médico e incluyendo:

* Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L (> 1500 por mm³)

* Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L (>100.000 por mm³)

* Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá previa consulta con su médico.

* AST (SGOT)/ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)

* Aclaramiento de creatinina sérica >30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (como se indica a continuación) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina: (excepto para pacientes que recibirán pemetrexed, en cuyo caso el aclaramiento de creatinina sérica debe ser >45 ml/min)

* Hombres: Peso (kg) x (140 - Edad) ÷ (72 x creatinina sérica (mg/dL))

* Mujeres: 0,85 x Peso (kg) x (140 - Edad) ÷ (72 x creatinina sérica (mg/dL))

* Una participante femenina puede participar si no está embarazada (ver Criterios de exclusión), no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

* No es una mujer en edad fértil (MEFF) según se define en el Apéndice

* Una mujer en edad fértil que acepte seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses (180 días) después de la última dosis del tratamiento del estudio con cemiplimab y fianlimab.

* Una mujer en edad fértil que acepte seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o según lo especificado en las etiquetas de prescripción de la FDA (por ejemplo, 14 meses después de la última dosis de cisplatino).

* El participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

* El participante (o su representante legalmente autorizado, si corresponde) proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterios de exclusión:

* Presencia de una mutación conocida del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de una fusión de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) que confiere sensibilidad.

o La determinación del estado de mutación de EGFR/ALK es necesaria para las histologías de carcinoma de células no escamosas y se recomienda para el carcinoma de células escamosas.

* Tratamiento previo con un inhibidor anti-PD-1, anti-PD-L1 o LAG-3

* Patient currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment

* Active malignancy other than lung cancer that (1) requires active treatment other than hormonal therapy and (2) is deemed by the treating physicians to be likely to affect the patient's life expectancy

* A history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis

* Known history of myocarditis

* Troponin T (TnT) or troponin I (TnI) \> 2x institutional ULN at baseline. Patients with TnT or TnI levels between \> 1 to 2x ULN are permitted if repeat levels within 24 hours are ≤ 1x ULN. If TnT or TnI levels are \> 1 to 2x ULN within 24 hours, the subject may undergo a cardiac evaluation and be considered for treatment by the investigator based on the medical judgement in the patient's best interest

* Known active Bacillus Tuberculosis (TB)

* Known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial

* Pregnancy, assessed with urine pregnancy test within 72 hours prior to study treatment allocation. If urine pregnancy test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. If more than 72 hours elapse between screening pregnancy test and the first dose of study treatment, another pregnancy test (urine or serum) must be performed and must be negative

* Ongoing or recent (within 2 years) evidence of an autoimmune disease that required systemic treatment with immunosuppressive agents. The following are non-exclusionary: vitiligo, childhood asthma that has resolved, residual hypothyroidism that requires only hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment

* History or current evidence of significant (CTCAE grade ≥2) local or systemic infection (e.g., cellulitis, pneumonia, septicemia) requiring systemic antibiotic treatment within 2 weeks prior to the first dose of trial medication

* Active infection requiring therapy

* Uncontrolled infection with HIV, Hepatitis B Virus (HBV), or Hepatitis C Virus (HCV) infection; or diagnosis of immunodeficiency that is related to, or results in chronic infection

* Patients with known HIV who have controlled infection (undetectable viral load and CD4 count above 350 either spontaneously or on a stable antiviral regimen) are permitted. For patients with controlled HIV infection, monitoring will be performed per local standards

* Patients with known hepatitis B (HepBsAg+) who have controlled infection (serum hepatitis B virus DNA PCR that is below the limit of detection AND receiving anti-viral therapy for hepatitis B) are permitted. Patients with controlled infections must undergo periodic monitoring of HBV DNA per local standards and must remain on anti-viral therapy for at least 6 months beyond the last dose of investigational study drug

* Patients who are known hepatitis C virus antibody positive (HCV Ab+) who have controlled infection (undetectable HCV RNA by polymerase chain reaction (PCR) either spontaneously or in response to a successful prior course of anti-HCV therapy) are permitted

* Patients with HIV or hepatitis must be reviewed by a qualified specialist (e.g., infectious disease or hepatologist) managing this disease prior to commencing and regularly throughout the duration of their participation in the trial

* Diagnosis of immunodeficiency or ongoing chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug

* Known hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients

* Received a live vaccine within 30 days of planned start of study medication o Live or live attenuated vaccination with replicating potential. If a patient intends to receive a COVID-19 vaccine before the start of study drug, participation in the study should be delayed at least 1 week after any COVID-19 vaccination. During the treatment period, it is recommended to delay COVID-19 vaccination until patients are receiving and tolerating a steady dose of study drug. A vaccine dose should not be less than 48 hours before or after study drug dosing