Resumen

Los investigadores plantean la hipótesis de que la adición de Tislelizumab después de la terapia local definitiva para el carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avanzado e inoperable tendrá un efecto sinérgico con la terapia local, además de tratar la enfermedad micrometastásica, mejorar las tasas de supervivencia libre de progresión al año para los participantes y optimizar el control local.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/25/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 06/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 06/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Objetivo principal: Determinar si la terapia de consolidación con tislelizumab después de la terapia local mejora la supervivencia libre de progresión a un año en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avanzado e irresecable. La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la primera administración de tislelizumab hasta que se cumplen los criterios de progresión de la enfermedad según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 o la muerte como resultado de cualquier causa, lo que ocurra primero. Objetivos secundarios: 1. Determinar si la terapia de consolidación con tislelizumab después de la terapia definitiva mejora el tiempo hasta la enfermedad metastásica y la supervivencia global (SG) en sujetos con carcinoma hepatocelular (CHC) localizado e inoperable. 2. Evaluar la tasa de respuesta objetiva, la tasa de control de la enfermedad y la duración de la respuesta con la terapia de consolidación con tislelizumab después de la terapia local en sujetos con carcinoma hepatocelular (CHC) localizado e inoperable. 3. Evaluar el perfil de seguridad de tislelizumab después de la terapia definitiva. 4. Evaluar la respuesta de biomarcadores medida mediante alfafetoproteína (AFP), en caso de que el tumor del paciente produzca AFP. Objetivos exploratorios: 1. Determinar la asociación del perfil molecular del tumor, obtenido mediante secuenciación de nueva generación (NGS) del tejido antes del inicio de la terapia, con la respuesta al tratamiento. 2. Analizar el ADN tumoral circulante (ADNtc) como biomarcador de respuesta a la terapia y detección temprana de la progresión de la enfermedad.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Cada paciente que pueda participar en este estudio debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito

2. Diagnóstico primario de CHC, planificado para recibir radioterapia, sin tratamiento sistémico previo para CHC, TACE previo permitido

3. Diagnóstico de carcinoma hepatocelular mediante hallazgos histológicos y/o criterios de imagen LI-RADS 5

4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2.

5. Edad >/= 18 años

6. Función hepática Child-Pugh clase A o B7, BCLC AC o considerado no candidato para cirugía o trasplante de hígado.

7. No se detectó metástasis extrahepática en la TC de tórax con o sin contraste intravenoso, abdomen y pelvis con contraste intravenoso y oral (trifásico, si es factible según la función renal), o resonancia magnética de abdomen/hígado y TC de tórax.

8. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de tislelizumab, y tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa realizada dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco en estudio.

9. Los hombres no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de tislelizumab. Los hombres deben comprometerse a no donar ni almacenar esperma durante el tratamiento con tislelizumab y durante más de 6 meses después de finalizar el tratamiento.

10. Debe tener 1 lesión objetivo medible en 1 dimensión según RECIST 1.1.

11. Demostrar una función adecuada de la médula ósea y de los órganos según se define a continuación:

1. Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL, hemoglobina > 8,5 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 75 000/mcL

2. Renal: creatinina sérica O aclaramiento de creatinina sérica calculado* (la TFG puede utilizarse en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O ≥ 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional.

* Calcule el aclaramiento de creatinina sérica utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault.

Proteína en la orina. Tira reactiva de orina para detectar proteinuria. 2+ dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio \*Los participantes con proteinuria ≥ 2+ en el análisis con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas que debe demostrar \< 1 gramo de proteína en 24 horas

3. Hepático: bilirrubina total sérica ≤ 3 mg/dL, AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 5x LSN, fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 8x LSN Coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 2,0x LSN \*Esto se aplica solo a los participantes que no reciben anticoagulación terapéutica; los participantes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable.

criterios de exclusión:

1. Radioterapia previa en la región del hígado que resultaría en dosis excesivas para los tejidos normales debido a la superposición de los campos de radioterapia.

2. Radioterapia interna selectiva previa/terapia arterial hepática con itrio, en cualquier momento.

3. Comorbilidad grave y activa según el investigador.

4. Más de cinco focos parenquimatosos intrahepáticos discretos de CHC definitivo o trombo en la vena porta izquierda/derecha o principal.

5. Extensión directa del tumor al estómago, duodeno, intestino delgado o intestino grueso.

6. Afectación medible del conducto biliar común o de la rama principal por carcinoma hepatocelular (CHC).

7. Metástasis extrahepáticas o ganglios malignos (que se realzan con características típicas de CHC) > 3,0 cm, en suma de diámetros máximos (por ejemplo, presencia de un ganglio linfático metastásico de 3,4 cm o dos lesiones pulmonares de 2 cm).

Nota: la linfadenopatía periportal benigna sin realce no es infrecuente en presencia de hepatitis y está permitida, incluso si la suma de los ganglios agrandados es > 2,0 cm.

8. Trasplante de hígado previo

9. VIH positivo

10. Inmunodeficiencia que requiere terapia sistémica crónica o que puede sufrir recaídas.

11. Participantes que hayan recibido inmunoterapia previamente.

12. Participantes con ascitis clínicamente significativa, definida como ascitis que requiere intervención no farmacológica (por ejemplo, paracentesis) para mantener el control sintomático.

a. Nota: Los participantes con ascitis que requieren intervención farmacológica (por ejemplo, diuréticos) para mantener el control sintomático y que han estado tomando dosis estables de diuréticos durante dos meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio son elegibles.

13. Participantes con encefalopatía clínicamente significativa

14. Participantes que hayan sido sometidos a un trasplante previo de órgano sólido o de médula ósea, excepto los pacientes con trasplante renal previo para quienes se puede emplear diálisis en caso de rechazo del injerto.

15. Los pacientes deben tener documentado su estado virológico de hepatitis.

a. Los participantes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral < 500 UI/ml dentro de los 28 días previos al inicio de Tislelizumab y estar en terapia supresora (según el estándar de atención local) durante un mínimo de catorce días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante la duración del estudio. b. Se excluyen los participantes con coinfección por VHB y virus de la hepatitis C (VHC).

c. Los participantes con antecedentes de infección por VHC pero con ARN del VHC negativo mediante PCR se consideran no infectados con VHC y pueden inscribirse.

16. Pueden participar aquellos pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que estén recibiendo una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo.

17. Pueden participar personas con diabetes mellitus tipo 1 controlada y que sigan un régimen de insulina estable.

18. Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitiligo con manifestaciones dermatológicas únicamente son elegibles siempre que: 1) la erupción cubra \< Si la enfermedad afecta al 10% de la superficie corporal (BSA), está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (por ejemplo, hidrocortisona al 2,5%, butirato de hidrocortisona al 0,1%, flucinolona al 0,01%, desonida al 0,05%, dipropionato de aclometasona al 0,05%).

19. Cualquier neoplasia maligna ≤ 5 años antes de la primera dosis del fármaco en estudio, excepto el cáncer específico que se investiga en este estudio y cualquier cáncer localmente recurrente que haya sido tratado con intención curativa (por ejemplo, cáncer de piel de células basales o escamosas resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama).

20. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas previas al inicio del tratamiento del estudio con Tislelizumab.

1. Nota: Las vacunas estacionales contra la gripe y la COVID-19 suelen ser vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.

21. Cualquier condición que haya requerido tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. a. Nota: Los participantes que actualmente estén o hayan estado previamente en alguno de los siguientes regímenes de esteroides no están excluidos: i. Esteroides de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) ii. Corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados con mínima absorción sistémica iii. Ciclo corto (≤ 7 días) de corticosteroides prescritos de forma profiláctica (p. ej., para alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de una condición no autoinmune (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

22. Con diabetes no controlada o anomalías en las pruebas de laboratorio de grado > 1 en potasio, sodio o calcio corregido a pesar del tratamiento médico estándar o hipoalbuminemia de grado ≥ 3 ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco en estudio

23. Con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades no controladas, incluyendo fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc.

24. Con infecciones crónicas graves o activas que requieren terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica, incluyendo infección por tuberculosis, etc.

25. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio, incluyendo, pero no limitándose a, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.

26. Recibió antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa dentro de las dos semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.

27. Cualquier procedimiento quirúrgico mayor que requiera anestesia general ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco en estudio.

28. Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

a. Dolor torácico de origen cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco en estudio. b. Embolia pulmonar ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco en estudio. c. Antecedentes de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco en estudio. d. Antecedentes de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) (Apéndice 4) ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco en estudio. e. Cualquier episodio de arritmia ventricular de grado ≥ 2 de gravedad ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco en estudio. f. Antecedentes de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco en estudio.

29. Ha recibido algún medicamento a base de hierbas utilizado para controlar el cáncer dentro de los catorce días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

30. Participantes con toxicidades (debido a una terapia anticancerígena previa) que no se hayan recuperado al estado basal o estabilizado, excepto los eventos adversos que no se consideren un riesgo probable para la seguridad (por ejemplo, alopecia, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas).

31. Condiciones médicas subyacentes (incluidas anomalías de laboratorio) o abuso o dependencia de alcohol o drogas que sean desfavorables para la administración del fármaco en estudio o afecten la explicación de la toxicidad del fármaco o los EA o resulten en un cumplimiento insuficiente o puedan afectar la realización del estudio.

32. Participación simultánea en otro estudio clínico terapéutico.