Resumen

Este es un estudio de fase 1b, abierto, que evalúa Venetoclax en combinación con quimioterapia intensiva de inducción y consolidación en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda que no han recibido tratamiento previo. En la Parte 1, la fase de escalada de dosis, la seguridad y la tolerabilidad de la combinación con Venetoclax en diferentes dosis y duraciones servirán para determinar la(s) dosis(s) y el(los) régimen(es) adecuados para la Parte 2. En la Parte 2, la fase de expansión de dosis, se aleatorizará un máximo de 28 pacientes adicionales en una proporción 1:1 a la dosis máxima tolerada (DMT) determinada en la Parte 1 y la dosis inicial (suponiendo que la DMT no sea la dosis inicial), para evaluar con mayor profundidad la seguridad y la eficacia de la combinación de fármacos del estudio.

Edad: De 18 a 75 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 05/25/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 12/01/2028

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/01/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad y determinar la toxicidad limitante de la dosis y la dosis máxima tolerada (DMT) de la combinación de quimioterapia con daunorrubicina y citarabina más venetoclax para pacientes con LMA OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Evaluar la eficacia por respuesta según los criterios de la ELN 2022 y los criterios revisados ​​del Grupo de Trabajo Internacional (GTI). II. Determinar parámetros de respuesta adicionales: tasas de CR/CRi y CR/CRh. III. Determinar variables de tiempo hasta la respuesta, incluyendo supervivencia global (SG), supervivencia libre de eventos (SLE) y duración de la respuesta (DR) OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Evaluar la erradicación de la EMR mediante secuenciación dúplex dirigida II. Evaluar las tasas de erradicación de LSC mediante MFC y secuenciación de células individuales, así como un nuevo ensayo que utiliza un panel NGS extendido específico para leucemia para medir la EMR en cfDNA y BM ("ensayo de EMR de alta resolución") III. Para analizar exhaustivamente los cambios clonales arquitectónicos y transcriptómicos en LSC residuales bajo terapia IV. Para determinar la expresión de proteínas de los miembros de la familia BCL-2 y la dependencia de las células leucémicas de diferentes miembros de la familia BH3 en el momento del diagnóstico y la recaída y explorar la asociación de tales observaciones con la respuesta a Venetoclax cuando se combina con quimioterapia Cohortes de escalada de dosis de fase de inducción: Se tratará un mínimo de 3 pacientes en cada cohorte (nivel de dosis) secuencialmente en un diseño 3+3. Los pacientes recibirán la combinación de Venetoclax más daunorrubicina/citarabina como se muestra a continuación Pacientes de ≤ 60 años Cohorte 1A: Daunorrubicina 60 mg/m2 por vía intravenosa (IV) diariamente en los días 2-4; Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente en los días 2-8; Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-8 Cohorte 2A: Daunorrubicina 90 mg/m2 IV diariamente los días 2-4; Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente los días 2-8; Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-8 Cohorte 3A: Daunorrubicina 60 mg/m2 IV diariamente los días 2-4; Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente los días 2-8; Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-11 Cohorte 4A: Daunorrubicina 60 mg/m2 IV diariamente los días 2-4; Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente en los días 2-8; Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg en los días 3-14 Nota: No se han observado DLT en la fase de inducción y la cohorte 3A ha completado la inscripción. Sin embargo, la dosis de daunorrubicina de 90 mg/m2 no se estudiará más debido a los resultados informados recientemente de no superioridad sobre la dosis de 60 mg/m2. Pacientes >60 años Cohorte 1B: Daunorrubicina 60 mg/m2 IV diariamente en los días 2-4; Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente en los días 2-8; Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-8 Cohorte 2B: Daunorrubicina 60 mg/m2 IV diariamente los días 2-4; Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente los días 2-8; Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-11 Cohorte 3B: Daunorrubicina 60 mg/m2 IV diariamente los días 2-4; Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente los días 2-8; Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-14 Cohorte(s) de expansión: Un máximo de 28 pacientes adicionales de ≤ 60 años y 28 pacientes > 60 años serán aleatorizados (1:1) a la dosis máxima tolerada (DMT) como dosis inicial (suponiendo que la DMT no sea la dosis inicial), para evaluar más la seguridad y la eficacia de la combinación de fármacos del estudio e identificar la dosis óptima para la fase 2. A. Pacientes de ≤ 60 años Cohorte de expansión 1A: Daunorrubicina 60 mg/m2 por vía intravenosa (IV) diariamente los días 2-4 Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente los días 2-8 Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-8 Cohorte de expansión 2A: Daunorrubicina 60 mg/m2 por vía intravenosa (IV) diariamente los días 2-4 Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente los días 2-8 Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg los días 3-14 B. Pacientes de > 60 años Cohorte de expansión 1B: Daunorrubicina 60 mg/m2 por vía intravenosa (IV) diariamente los días 2 a 4 Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente en los días 2 a 8 Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg el día 3 y hasta el día 8 Cohorte de expansión 2B: Daunorrubicina 60 mg/m2 por vía intravenosa (IV) diariamente en los días 2 a 4 Citarabina 100 mg/m2 IV diariamente en los días 2 a 8 Venetoclax 100 mg por vía oral el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg el día 3 y hasta el día 14 Fase de consolidación: Los pacientes que logren CRc después de la inducción procederán a la terapia de consolidación con citarabina en dosis intermedias en combinación con dosis crecientes de Venetoclax. Se aplicará el algoritmo 3+3 para la escalada/desescalada de dosis de Venetoclax en combinación con Citarabina. Hasta febrero de 2023, se han registrado 2/6 DLT hematológicas en la cohorte de consolidación 1B, por lo tanto, Venetoclax no se administró en combinación con citarabina en dosis intermedia durante la fase de consolidación, en pacientes >60 años de edad, durante la fase de escalada de dosis del estudio. Además, no se explorará la escalada de dosis de Venetoclax durante la consolidación en el grupo de edad de 60 años o más joven antes de que se determine la RP2D de inducción. Todos los sujetos ≤ 60 años serán tratados con la dosis de la cohorte de consolidación 1A. En la fase de expansión, Venetoclax, a la dosis de 200 mg diarios, se reintroducirá en combinación con quimioterapia, aunque con una duración menor a 7 días; El régimen de consolidación para pacientes mayores de 60 años consistirá en citarabina a la dosis de 0,5-1 g/m2 cada 12 horas en los días 1, 3, 5 o días 1, 2, 3 (según las guías ELN 2022) más venetoclax 200 mg durante 5 días. Pacientes ≤ 60 años Cohorte de consolidación 1A: Citarabina 1-1,5 g/m2 cada 12 horas en los días 1, 3, 5 O días 1, 2, 3; venetoclax 200 mg en los días 1-7 Pacientes > 60 años Cohorte de consolidación 1B: Citarabina 0,5-1 g/m2 cada 12 horas en los días 1, 3, 5 O días 1, 2, 3; Venetoclax 200 mg en los días 1-5 Un mínimo de 3 pacientes serán tratados en cada cohorte (nivel de dosis) secuencialmente en un diseño 3+3. Se pueden agregar 3 sujetos adicionales a niveles de dosis más bajos para que cada cohorte alcance un total de 6 sujetos. Una vez que se alcanza la DMT, un máximo de 28 pacientes adicionales serán aleatorizados 1:1 a la DMT o a un nivel de dosis por debajo de la DMT la dosis inicial (suponiendo que la DMT no sea la dosis inicial) para un total de hasta 20 pacientes (6 de la Parte 1, 20 de la Parte 2) tratados en cada uno de esos niveles de dosis. Un máximo de 52 pacientes (incluidas las cohortes de reemplazo y expansión) de 60 años o menos y 46 pacientes mayores de 60 años pueden ser inscritos en este estudio de Fase 1b. Los pacientes recibirán 1-2 ciclos de quimioterapia de inducción como se describió anteriormente. No se permitirá ningún ajuste de dosis de daunorrubicina o citarabina durante la primera inducción, pero podría ser necesario en la segunda inducción, como se describe en las pautas de ajuste de dosis para insuficiencia renal o disfunción hepática en el protocolo del estudio. Los pacientes que no alcancen CR/CRi después de una segunda inducción serán retirados del protocolo y serán tratados a discreción del médico tratante. Los pacientes que alcancen CRc procederán a la terapia de consolidación con citarabina a dosis intermedias en combinación con dosis crecientes de venetoclax (200-400 mg) durante hasta cuatro ciclos de 28(-42) días, como se describe anteriormente (las pautas completas de ajuste de dosis se describen en el protocolo del estudio); la consolidación con trasplante alogénico fuera del protocolo está permitida a discreción del médico. Se aplicará el algoritmo 3+3 para la escalada/desescalada de dosis de venetoclax en combinación con citarabina a dosis intermedias. Todos los participantes deben someterse a evaluaciones de respuesta entre el día 28 y el día 42 del primer y/o segundo ciclo de inducción. Salvo evidencia clara de progresión de la enfermedad en sangre, se requiere aspiración de médula ósea y se recomienda encarecidamente la biopsia de médula ósea. En casos de médula ósea hipocelular (<10% de celularidad), se deben considerar exámenes de médula ósea repetidos cuando haya evidencia de recuperación hematopoyética. Si se realizan múltiples exámenes de médula ósea, se utilizará el último para clasificar la respuesta del paciente. La respuesta final se determinará a más tardar el día 42 desde el inicio del tratamiento.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 18 a 75 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Nuevo diagnóstico de LMA según los criterios de la OMS. Los pacientes con SMD de mayor riesgo (R-IPSS > 3,5) y 10 % o más de blastos, o LMMC-2 proliferativa (GB ≥ 13 x 10⁹/L) también son elegibles a discreción del investigador principal. Los pacientes que hayan recibido previamente cualquier agente hipometilante con o sin terapia con inhibidores de BCL2 para SMD/LMA también son elegibles a discreción del investigador principal.

* Pacientes de ≥ 18 a ≤ 75 años.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

* Función renal adecuada, incluyendo un aclaramiento de creatinina > 30 mL/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.

* Función hepática adecuada, incluyendo bilirrubina total \< 1,5 veces el LSN a menos que el aumento se deba a la enfermedad de Gilbert o a la afectación leucémica, y AST y/o ALT < 3 veces el límite superior de la normalidad, a menos que se considere debido a la afectación leucémica.

* Capacidad para comprender y proporcionar consentimiento informado por escrito

* Los sujetos masculinos deben comprometerse a abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y de donar esperma desde la administración inicial del fármaco en estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco en estudio.

Criterios de exclusión:

* Pacientes con anomalía cariotípica t(15;17) o leucemia promielocítica aguda (FAB clase M3-LMA)

* El sujeto tiene afectación activa conocida del SNC por LMA

* Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) o con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% según ecocardiograma o gammagrafía de adquisición multicompuerta (MUGA).

* Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o angina de pecho inestable/no controlada o antecedentes de arritmias ventriculares graves y/o no controladas.

* Pacientes con infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.

* Pacientes con disfagia conocida, síndrome de intestino corto u otras afecciones que puedan afectar la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.

* El sujeto tiene algún otro antecedente médico o psiquiátrico significativo que, en opinión del investigador, pudiera afectar negativamente su participación en este estudio.

* El sujeto tiene un recuento de glóbulos blancos > 25 x 10⁹/L. (Nota: Se permite el uso de hidroxiurea y/o citarabina (hasta 2 g/m²) para cumplir este criterio).

* Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil con prueba de embarazo en orina positiva o mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a mantener una anticoncepción adecuada. Los métodos anticonceptivos apropiados incluyen anticonceptivos hormonales orales o inyectables, DIU y métodos de doble barrera (por ejemplo, un condón en combinación con un espermicida).