Resumen

Este ensayo de fase III estudia la eficacia de la adición de atezolizumab a la radioterapia convencional en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios I-IIA. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el atezolizumab, puede ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. La radioterapia, como la radioterapia corporal estereotáctica, utiliza equipos especiales para posicionar al paciente y administrar radiación a los tumores con alta precisión. Este método permite eliminar las células tumorales con dosis más bajas durante un período más corto y causa menos daño al tejido sano. La combinación de atezolizumab y radioterapia podría ser más eficaz que la radioterapia sola en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/13/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 05/01/2028

Fecha estimada de finalización del estudio: 05/01/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Comparar la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio temprano e inoperable, aleatorizados a radioterapia corporal estereotáctica (RBE) con o sin atezolizumab. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (SLP-AI) entre los brazos. II. Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) mediante revisión centralizada independiente ciega (RCIC) entre los brazos en un subconjunto aleatorio de pacientes. III. Evaluar las tasas de fracaso a distancia, locorregional y local dentro de cada brazo de tratamiento. IV. Evaluar la frecuencia y gravedad de las toxicidades dentro de cada brazo de tratamiento. OBJETIVO ADICIONAL: I. Recolectar muestras para banco. OBJETIVO DE CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD (CVRS): I. Este objetivo no se cumplirá, ya que el estudio se cerró después del primer análisis intermedio. ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos. BRAZO A: Los pacientes reciben atezolizumab por vía intravenosa (IV) durante 30-60 minutos el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 21 días durante 8 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A partir del día 1 del ciclo 3, los pacientes también se someten a SBRT durante 3-8 tratamientos cada 2 días o una vez al día (QD) durante 1-3 semanas. Los pacientes se someten a tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) con flúor-18-fluorodesoxiglucosa (FDG) durante la selección. Los pacientes se someten a toma de muestras de sangre y tomografías computarizadas durante todo el ensayo. BRAZO B: A partir de los 21 días posteriores a la aleatorización, los pacientes se someten a SBRT durante 3-8 tratamientos cada 2 días o QD durante 1-3 semanas. Los pacientes se someten a FDG-PET/TC durante la selección. Los pacientes se someten a toma de muestras de sangre y tomografías computarizadas durante todo el ensayo. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos durante 5 años después de la aleatorización.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* El paciente debe tener cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I-IIA o T3N0M0 limitado, confirmado histológica o citológicamente, sin evidencia radiográfica de afectación ganglionar o a distancia (N0M0). El paciente puede tener enfermedad T3 con exclusión de afectación pericárdica. Los pacientes con tumores multifocales con no más de dos lesiones confirmadas o sospechadas de CPCNP en estadio temprano sincrónico son elegibles siempre que al menos una lesión esté confirmada histológica o citológicamente como CPCNP y cumpla con una o más características de alto riesgo.

* La enfermedad debe presentar una o más de las siguientes características de alto riesgo:

* Diámetro del tumor ≥ 2 cm (incluido cualquier componente no sólido o en vidrio esmerilado) según lo evaluado mediante tomografía computarizada diagnóstica.

* Valor de captación estándar del tumor (SUV) máximo ≥ 6,2 según la evaluación mediante PET/TC con FDG.

* Histología moderadamente diferenciada, poco diferenciada o indiferenciada

* El paciente debe haberse sometido a una tomografía computarizada (TC) de tórax con o sin contraste (se prefiere el contraste intravenoso) dentro de los 42 días previos a la aleatorización. Se puede utilizar la PET-TC si la parte de la TC tiene una calidad diagnóstica comparable a la de una TC independiente. Toda la enfermedad debe evaluarse dentro de los 42 días previos a la aleatorización.

* El paciente debe haberse sometido a una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) con FDG del tórax dentro de los 90 días previos a la aleatorización.

* El paciente no debe presentar evidencia de afectación ganglionar hiliar o mediastínica. Cualquier paciente con ganglios hiliares o mediastínicos radiográficamente sospechosos (incluyendo características como ganglios no calcificados con un diámetro del eje corto > 1 cm, morfología anormal y/o avidez elevada por FDG) debe someterse a una toma de muestra citológica de los ganglios sospechosos para descartar afectación antes de la aleatorización. La toma de muestra de ganglios mediastínicos para otros pacientes es opcional. En los casos en que se utilice la opinión del médico tratante/multidisciplinario para definir los ganglios como "no sospechosos" (como ganglios agrandados estables y de larga duración debido a otras causas médicas), la justificación debe estar claramente documentada en la historia clínica.

* El paciente debe haberse sometido a una historia clínica y un examen físico dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

* El paciente debe ser médicamente o quirúrgicamente inoperable según lo documentado por el cirujano torácico evaluador o el consenso de la junta multidisciplinaria de tumores, O la negativa del paciente a someterse a una resección quirúrgica debe estar claramente documentada.

* El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento previo para el diagnóstico actual de CPNM.

* El paciente no debe haber recibido radiación previa en regiones superpuestas del tórax que, a juicio del médico tratante, puedan interferir con el protocolo de tratamiento.

* El paciente no debe haber recibido tratamiento con agentes inmunoestimulantes o inmunosupresores sistémicos, incluidos los corticosteroides, en los 14 días previos a la aleatorización.

* El paciente debe tener 18 años o más.

* El paciente debe tener un estado funcional de Zubrod de 0 a 2.

* El paciente debe tener una función hepática adecuada definida como aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =\< 3 veces el límite superior normal institucional (LSNI) dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

* El paciente debe tener una función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min utilizando la siguiente fórmula. El valor de creatinina sérica utilizado en el cálculo debe haberse obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

* El paciente debe tener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN), plaquetas y hemoglobina medidos dentro de los 28 días previos a la aleatorización. El propósito de estas pruebas es recopilar valores basales para compararlos con los valores durante el tratamiento.

* El paciente debe tener una medición de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los 28 días previos a la aleatorización. El propósito de esta prueba es recopilar valores basales para compararlos con los valores durante el tratamiento.

* El paciente no debe tener una enfermedad cardiovascular significativa (clase II o superior de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]).

* El paciente no debe haber sufrido un infarto de miocardio en los 90 días previos a la aleatorización.

* El paciente no debe tener arritmias inestables ni angina inestable.

* El paciente no debe tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida. 40% dentro de los 28 días previos a la aleatorización

* NOTA: La evaluación de la FEVI mediante ecocardiograma o adquisición multigateada (MUGA) no es un requisito de elegibilidad, pero si un ecocardiograma o MUGA estándar de atención estaba clínicamente indicado, la FEVI no debe ser < 40% dentro de los 28 días previos a la aleatorización

* El paciente no debe haber tenido una infección de grado ≥ 3 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión 5.0) dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

* El paciente no debe tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos dos años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

* El paciente debe someterse a una prueba de hepatitis B dentro de los 28 días previos a la aleatorización. El paciente no debe tener una infección activa (crónica o aguda) por el virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes pueden tener una infección por VHB pasada o resuelta.

* Se define como hepatitis B activa la presencia de un antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo en la prueba.

* Se define como hepatitis B pasada o resuelta tener una prueba HBsAG negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central total de la hepatitis B (HBcAb) positiva.

* El paciente debe someterse a una prueba de hepatitis C dentro de los 28 días previos a la aleatorización. El paciente no debe tener una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC).

* Se define como hepatitis C activa la presencia de un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC seguido de un resultado positivo en la prueba de ARN del VHC.

* El paciente debe tener pruebas de función pulmonar que incluyan, como mínimo, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) documentados dentro de los 90 días previos a la aleatorización.

* Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben estar recibiendo terapia antirretroviral y tener una carga viral indetectable en su prueba de carga viral más reciente realizada dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

* El paciente no debe tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa ni evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado.

* Los pacientes no deben tener una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial (a juicio del médico tratante) de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación.

* Las pacientes no deben estar embarazadas debido a los posibles efectos secundarios teratogénicos del tratamiento del protocolo. Las mujeres en edad reproductiva y los hombres deben haber aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del tratamiento del protocolo y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis de atezolizumab. Se considera que una mujer tiene "potencial reproductivo" si ha tenido la menstruación en algún momento durante los 12 meses consecutivos anteriores. Además de los métodos anticonceptivos habituales, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con el efecto secundario de prevenir el embarazo), definida como una histerectomía, una ooforectomía bilateral o una ligadura de trompas bilateral. Sin embargo, si en algún momento una paciente previamente célibe decide iniciar una vida sexual heterosexual durante el período de uso de medidas anticonceptivas descrito en el protocolo, es responsable de comenzar a usarlas. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab, la lactancia materna debe interrumpirse antes de la aleatorización.

* Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

* Los pacientes no deben tener tuberculosis activa conocida

* Los pacientes no deben haber recibido una vacuna de virus vivos atenuados en los 28 días previos a la aleatorización.

* NOTA: Todas las vacunas contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que hayan recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) o la autorización de uso de emergencia de la FDA son aceptables.

* Los pacientes no deben tener antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de atezolizumab.

* Los pacientes no deben tener antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos, proteínas de fusión o productos de células de ovario de hámster chino, ni a ningún componente de la formulación de atezolizumab.

* El paciente debe dar su consentimiento para que las muestras se envíen para medicina traslacional y biobanco.

* Los pacientes deben ser informados sobre la naturaleza experimental de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices institucionales y federales.

* Como parte del proceso de registro OPEN, se proporciona la identidad de la institución tratante para garantizar que la fecha actual (dentro de los 365 días) de aprobación del comité de revisión institucional para este estudio se haya ingresado en el sistema.

* Los pacientes que puedan completar los instrumentos de calidad de vida en inglés, francés o español deben aceptar completar los cuestionarios en los momentos especificados en el protocolo.