Resumen

Este ensayo de fase II estudia los efectos secundarios de enasidenib y evalúa su eficacia en el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda que ha reaparecido tras el tratamiento (recaída) o que ha sido difícil de tratar con quimioterapia (refractaria). Los pacientes deben presentar una alteración genética específica, también llamada mutación, en una proteína denominada IDH2. Enasidenib podría detener el crecimiento de las células cancerosas al bloquear la proteína IDH2 mutada, necesaria para el crecimiento de las células leucémicas.

Edad: de 24 meses a 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/14/2023

Fecha de finalización principal (estimada): 09/30/2025

Fecha estimada de finalización del estudio: 10/03/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Determinar la seguridad del tratamiento con mesilato de enasidenib (enasidenib) administrado en dosis orales diarias continuas durante un ciclo de 28 días hasta 12 ciclos en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante/refractaria (R/R) con mutación IDH2. II. Caracterizar el perfil farmacocinético plasmático (PK) de enasidenib en pacientes pediátricos con LMA R/R con mutación IDH2. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Investigar la relación farmacodinámica (PD) del metabolito oncogénico 2-hidroxiglutarato (2-HG) con el tratamiento con enasidenib en pacientes pediátricos con LMA R/R con mutación IDH2. II. Describir la actividad clínica de enasidenib en pacientes pediátricos con LMA R/R con mutación IDH2. IIa. La actividad clínica se definirá como: IIai. Tasa de respuesta global (TRG) utilizando criterios de respuesta adaptados de los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional de LMA; IIaii. Tasa de remisión completa compuesta (TRCC) definida como remisión completa (RC) y remisión completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo (RCi); IIaiii. Tiempo hasta la respuesta (TTR); IIaiv. Tiempo hasta la remisión completa (TTRC); IIav. Duración de la respuesta (DR); IIavi. Duración de la RC (DRRC); IIavii. Supervivencia libre de eventos (SLE) y supervivencia global (SG). ESQUEMA: Los pacientes reciben enasidenib por vía oral (VO) una vez al día (QD) en los días 1-28. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a aspiración y/o biopsia de médula ósea y recolección de sangre en el estudio. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos a los 30 días, luego periódicamente hasta 1 año.

Criterios de elegibilidad

Edad: de 24 meses a 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener \>= 24 meses y \< Tener 21 años de edad al momento de inscribirse en el estudio.

* El paciente debe tener LMA con una mutación IDH2 identificada a partir de una muestra de sangre periférica o médula ósea en el momento del diagnóstico y/o enfermedad recidivante/refractaria.

* El paciente debe tener una evaluación de médula ósea (aspiración o biopsia) con > 5 % de blastos leucémicos por morfología y/o citometría de flujo en al menos uno de los siguientes escenarios clínicos:

* Segunda recaída o recaída posterior a la quimioterapia o al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

* Refractario después de ≥ 2 intentos de terapia de inducción

* Pacientes que recayeron

* No debe haber recibido terapia de reinducción previa para esta recaída.

* Cada bloque de quimioterapia (es decir, citarabina, daunorrubicina y etopósido [ADE], citarabina y mitoxantrona [MA]) es un intento de reinducción independiente.

* La infusión de linfocitos del donante (DLI) se considera un intento de reinducción.

* Pacientes refractarios

Cada intento de terapia de inducción puede incluir hasta dos ciclos de quimioterapia.

* Karnofsky \>= 50% para pacientes \> 16 años de edad y Lansky \>= 50 para pacientes =\< 16 años de edad. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que se encuentran en silla de ruedas, serán considerados ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

* El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no exista una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.

* La evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) solo es necesaria si existe sospecha clínica de afectación del sistema nervioso central (SNC) por leucemia durante la evaluación de elegibilidad. Si se determina que un paciente tiene un estado SNC2 o SNC3 mediante LCR antes de la evaluación de elegibilidad, el paciente puede recibir quimioterapia intratecal > 72 horas antes de comenzar con el fármaco del estudio. El estado SNC1 debe establecerse antes de comenzar con el fármaco del estudio.

* Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de cualquier terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima desde la terapia anticancerígena previa antes de la inscripción. Si después del plazo requerido se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, los criterios de recuento sanguíneo, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

* Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos con efectos mielosupresores conocidos. La duración de este intervalo debe discutirse con el director del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

* Deben haber transcurrido al menos 14 días después de la finalización de cualquier otra terapia citotóxica, con excepción de la hidroxiurea. Además, los pacientes deben haberse recuperado completamente de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia previa. NOTA: La citorreducción con hidroxiurea debe suspenderse al menos 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.

* La quimioterapia intratecal debe completarse al menos 72 horas antes del inicio del primer ciclo de tratamiento.

* Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores (por ejemplo, que no se asocian con una reducción del recuento de plaquetas o del recuento absoluto de neutrófilos [RAN]): ≥ 7 días después de la última dosis del agente. La duración de este intervalo debe discutirse con el responsable del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

* Anticuerpos: Deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia de anticuerpos previa debe haberse recuperado a grado =\< 1

* Corticosteroides: Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con una terapia previa, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide.

* Factores de crecimiento hematopoyético: ≥ 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que presentan efectos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los efectos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el responsable del estudio y el coordinador de la investigación del estudio.

* Interleucinas, interferones y citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético): \>= 21 días después de la finalización de las interleucinas, interferones o citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético)

* Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

* Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo:

* \>= 60 días después de la infusión para trasplante de médula ósea o células madre y

* \>= 4 semanas después de la infusión para cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo.

* No debe haber evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

* Infusión de células madre autólogas, incluida la infusión de refuerzo: \>= 42 días

* Terapia celular: \>= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (por ejemplo, células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)

* Radioterapia/irradiación externa, incluyendo protones: >= 14 días después de radioterapia local; >= 150 días después de irradiación corporal total, radioterapia craneoespinal o si se irradia >= 50% de la pelvis; >= 42 días si se trata de otra radiación sustancial de médula ósea.

* Terapia con radiofármacos (por ejemplo, anticuerpo radiomarcado, 131I-metaiodobenzilguanidina [MIBG]): >= 42 días después de la administración sistémica de la terapia con radiofármacos.

* Limitaciones específicas del estudio sobre la terapia previa: agentes de investigación de moléculas pequeñas: deben haber transcurrido ≥ 14 días o > 5 vidas medias desde la última dosis del agente, lo que sea mayor.

* Recuento de plaquetas >= 20.000/mm³ (puede recibir transfusiones de plaquetas)

* Hemoglobina \>= 8,0 g/dL al inicio del estudio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [GR])

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular radioisotópica [TFG] >= 70 ml/min/1,73 m² o creatinina sérica según la edad/sexo de la siguiente manera:

* Age: Maximum serum creatinine (mg/dL)

* 2 a \< 6 años: 0,8 (masculino y femenino)

* 6 a \< 10 años: 1 (niño y niña)

* 10 a \< 13 años: 1,2 (hombres y mujeres)

* 13 a \< 16 años: 1,5 (hombres); 1,4 (mujeres)

* \>= 16 años: 1,7 (hombres); 1,4 (mujeres)

* Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 225 U/L. Para los fines de este estudio, el LSN para SGPT es de 45 U/L.

* Albúmina sérica >= 2 g/dL

* Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% según ecocardiograma

* Requisitos reglamentarios

* Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legales autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales.

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met

Criterios de exclusión:

* La LMA asociada al síndrome de Down o a la translocación t(15;17) no es elegible para el estudio.

* Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos observados en estudios con animales y humanos. Se deben realizar pruebas de embarazo a las niñas que hayan tenido la menarquia. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no podrán participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante 2 meses después de la última dosis de enasidenib. La abstinencia es un método anticonceptivo aceptable. Se desconoce si enasidenib está presente en la leche materna. No se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento ni durante al menos 30 días después de la última dosis de enasidenib.

* Medicamentos concomitantes:

* Corticosteroides: Los pacientes que reciben corticosteroides y que no han estado con una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con una terapia previa, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide. El uso de corticosteroides para controlar el efecto secundario del síndrome de diferenciación asociado a inhibidores de IDH (IDH-DS) está permitido en el estudio.

* Medicamentos en investigación: Los pacientes que actualmente estén recibiendo otro medicamento en investigación no son elegibles.

* Agentes anticancerígenos: Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles (excepto los pacientes con leucemia que reciben hidroxiurea, la cual puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo; el uso de hidroxiurea para controlar el efecto secundario de IDH-DS está permitido en el estudio).

* Agentes anti-EICH postrasplante: Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes deben poder tragar los comprimidos enteros o utilizar la formulación alternativa de enasidenib.

* Los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de enasidenib no son elegibles.

* Los pacientes con exposición previa a enasidenib u otro inhibidor de IDH2 no son elegibles.

* Los pacientes que estén tomando los siguientes medicamentos serán excluidos de la entrada al estudio a menos que se suspendan estos medicamentos o los pacientes sean transferidos a una alternativa médicamente aceptable > 5 vidas medias antes de la primera dosis de enasidenib.

* Fármacos con un margen terapéutico estrecho que son sustratos sensibles de las siguientes enzimas del citocromo P450 (CYP): CYP2C8 (por ejemplo, paclitaxel), 2C9 (por ejemplo, fenitoína y warfarina), 2C19 (por ejemplo, s-mefenitoína), 2D6 (por ejemplo, tioridazina) y 1A2 (por ejemplo, teofilina y tizanidina).

* Sustrato sensible al transportador de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), rosuvastatina

* Los pacientes con las siguientes complicaciones de la leucemia no son elegibles para este ensayo:

* No se permite quimioterapia intratecal durante el estudio. Antes de la inscripción en el estudio, la evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) solo se requiere si existe sospecha clínica de leucemia del SNC. Los signos clínicos de leucemia del SNC (como parálisis del nervio facial, afectación cerebral/ocular o síndrome hipotalámico) no son criterios de elegibilidad para este ensayo.

* Complicaciones graves de la leucemia que ponen en peligro la vida de forma inmediata, incluyendo hemorragia incontrolada, neumonía con hipoxia o shock y/o coagulación intravascular diseminada.

* Los pacientes que hayan recibido un trasplante previo de órgano sólido no son elegibles.

* Infección: Los pacientes que tengan una infección no controlada o pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o hepatitis B o C activa no son elegibles.

* Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de monitorización de seguridad del estudio no son elegibles.