Resumen

Este es un estudio multicéntrico de fase 1b, abierto, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia preliminar y la farmacocinética (PK) de cabozantinib tomado en combinación con atezolizumab en sujetos con múltiples tipos de tumores, incluidos carcinoma urotelial avanzado (CU) (incluidos vejiga, pelvis renal, uréter, uretra), carcinoma de células renales (CCR), cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de mama triple negativo (CMTN), cáncer de ovario (CO), cáncer de endometrio (CE), cáncer hepatocelular (CHC), cáncer gástrico/cáncer de unión gastroesofágica/cáncer de esófago inferior (CG/CGE/CEI), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de cabeza y cuello (CC y C) y cáncer de tiroides diferenciado (CTD). El estudio consta de dos etapas: en la etapa de escalada de dosis, se establecerá una dosis recomendada apropiada de cabozantinib para la combinación con el régimen de dosificación estándar de atezolizumab; En la fase de expansión, se reclutarán cohortes específicas para cada tipo de tumor con el fin de evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento combinado en estas indicaciones tumorales. También se podrán reclutar tres cohortes exploratorias de cabozantinib en monoterapia (SAC) con pacientes con UC, CPNM o CPCR. Asimismo, se podrá reclutar una cohorte exploratoria de atezolizumab en monoterapia (SAA) con pacientes con CPCR. Los pacientes reclutados en las cohortes SAC y SAA podrán recibir tratamiento combinado con cabozantinib y atezolizumab tras experimentar progresión radiográfica de la enfermedad según el criterio del investigador, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. Debido a la naturaleza del diseño de este estudio, algunas cohortes tumorales podrían completar el reclutamiento antes que otras.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 09/05/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 02/21/2023

Fecha estimada de finalización del estudio: 09/30/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

* Etapa de escalada de dosis: para determinar el esquema y la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada de la etapa de expansión de cabozantinib cuando se toma en combinación con un régimen de dosificación estándar de atezolizumab (infusión de 1200 mg, una vez cada 3 semanas). * Etapa de expansión: para determinar la eficacia preliminar (tasa de respuesta objetiva [TRO] según RECIST 1.1) y la seguridad de la dosis de combinación recomendada de cabozantinib con atezolizumab en dieciocho cohortes específicas de tumores que incluyen sujetos con UC avanzado, RCC, CRPC, NSCLC, TNBC, OC, EC, HCC, GC/GEJC/LEC, CRC, H&N y DTC. * Cohortes SAC exploratorias: análisis descriptivos de eficacia, seguridad, PK y biomarcadores de cabozantinib en monoterapia en sujetos con UC, NSCLC y CRPC. Análisis descriptivos de eficacia y seguridad de la terapia combinada tras la progresión con monoterapia * Cohorte exploratoria SAA: Análisis descriptivos de eficacia, seguridad, farmacocinética y biomarcadores de atezolizumab en monoterapia en pacientes con CRPC. Análisis descriptivos de eficacia y seguridad de la terapia combinada tras la progresión con monoterapia

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido confirmado citológica o histológicamente y radiológicamente que sea inoperable, localmente avanzado, metastásico o recurrente:

* Etapa de escalada de dosis:

* Sujetos con CU (incluyendo pelvis renal, uréter, vejiga, uretra) después de una terapia previa basada en platino, o

* Sujetos con carcinoma de células renales (histología de células claras o no claras) con o sin tratamiento sistémico previo contra el cáncer.

* Etapa de expansión:

* Tumor sólido localmente avanzado o metastásico inoperable (UC, RCC, CRPC, NSCLC, TNBC, OC, EC, HCC, GC/GEJC/LEC, CRC, cáncer de cabeza y cuello y DTC como se describe anteriormente)

2. Enfermedad medible según RECIST 1.1, determinada por el investigador.

3. Material de tejido tumoral disponible (biopsia tumoral de archivo o reciente).

4. Recuperación al nivel basal o ≤ Grado 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los EA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con terapia de apoyo.

5. Tener dieciocho años o más el día del consentimiento.

6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Funcionamiento adecuado de los órganos y la médula ósea.

8. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados.

9. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la evaluación.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib o inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluyendo terapia anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, excepto en las cohortes de expansión 5, 7, 9, 11, 17, 19 y 20. Pueden aplicarse otras restricciones con respecto a la terapia previa.

2. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que estén adecuadamente tratadas y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

3. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales.

4. El sujeto está recibiendo terapia sistémica con esteroides (equivalente a >10 mg diarios de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada y significativa, que incluye, pero no se limita a, una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia; fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis; infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad relacionada con el SIDA, infección aguda o crónica por hepatitis B o C, prueba positiva para tuberculosis, deterioro hepático moderado a grave (Child-Pugh B o C).

7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

8. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.

9. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.