Resumen

Este ensayo aleatorizado de fase II/III estudia la eficacia de la quimioterapia de mantenimiento, con o sin terapia de consolidación local, en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV. Los fármacos utilizados en la quimioterapia de mantenimiento, como el docetaxel, el pemetrexed disódico, el clorhidrato de erlotinib y la gemcitabina, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales: destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su diseminación. La terapia de consolidación local, como la radioterapia (incluida la radioterapia corporal estereotáctica) o la cirugía, puede eliminar las células cancerosas que quedan tras el tratamiento inicial. La combinación de quimioterapia de mantenimiento y terapia de consolidación local podría ser más eficaz que la quimioterapia de mantenimiento sola en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 04/07/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 12/20/2023

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/01/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: Fase II Evaluar el impacto de agregar terapia de consolidación local (TCL) a la terapia sistémica de mantenimiento versus terapia sistémica de mantenimiento sola en la supervivencia libre de progresión para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPNM) sin evidencia de progresión y sitios metastásicos limitados después de la terapia sistémica de primera línea. Fase III Evaluar el impacto de agregar TCL a la terapia sistémica de mantenimiento versus terapia sistémica de mantenimiento sola en la supervivencia global para pacientes con CPNM metastásico sin evidencia de progresión y sitios metastásicos limitados después de la terapia sistémica de primera línea. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Evaluar el impacto de agregar TCL a la terapia sistémica de mantenimiento versus terapia sistémica de mantenimiento sola en el fracaso local en el campo. II. Evaluar el impacto de agregar TCL a la terapia sistémica de mantenimiento versus terapia sistémica de mantenimiento sola en el tiempo hasta el desarrollo de nuevas lesiones. III. Evaluar el impacto de agregar TCL a la terapia sistémica de mantenimiento versus terapia sistémica de mantenimiento sola en la toxicidad. IV. Para evaluar el impacto de agregar LCT a la terapia sistémica de mantenimiento versus terapia sistémica de mantenimiento sola en la duración del uso de la terapia sistémica de mantenimiento. V. Para evaluar el efecto de agregar LCT a la terapia sistémica en el CPNM en estadio IV limitado en la calidad de vida (CV). VI. Recolectar muestras biológicas y evaluar la correlación entre los resultados clínicos y el ADN tumoral circulante (ADNtc). Los pacientes son aleatorizados 2:1 entre los brazos de SBRT y quimioterapia versus quimioterapia sola. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 3 años, luego anualmente a partir de entonces.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener la capacidad psicológica y la salud general que les permita completar los requisitos del estudio y el seguimiento requerido.

* Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben estar dispuestos y ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el ensayo y hasta 180 días después de la finalización de todo el tratamiento para prevenir el embarazo o la paternidad.

* Diagnóstico de CPNM confirmado histológicamente, con metástasis (enfermedad en estadio IV) presentes antes del registro; esto incluye a pacientes recién diagnosticados con enfermedad metastásica o aquellos diagnosticados y tratados inicialmente por CPNM en estadios I-III que finalmente desarrollan metástasis limitadas. Se define como metástasis limitadas la presencia de 3 o menos sitios de metástasis.

* Etapa apropiada para el ingreso al estudio según el siguiente proceso diagnóstico:

* Historial clínico/examen físico realizado por un oncólogo radioterapeuta (y un cirujano si se planea una cirugía) dentro de los 30 días previos a la inscripción.

* Prueba de imagen de enfermedad metastásica limitada y respuesta al tratamiento/enfermedad estable, mediante al menos una tomografía computarizada (TC) de tórax de calidad diagnóstica a través de las glándulas suprarrenales o una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC realizada dentro de los 30 días previos al registro.

* Estado de rendimiento de Zubrod 0, 1 o 2 dentro de los 30 días anteriores al registro.

* Función orgánica y hematológica/de médula ósea adecuada dentro de los 14 días previos al registro, definida de la siguiente manera:

* Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5 × LSN en caso de enfermedad hepática metastásica

* Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 500 células/mm³

* Plaquetas ≥ 50.000 células/mm³

* Renal:

* Creatinina ≤ 1,5 x LSN; o

* Aclaramiento de creatinina (CrCl) > 45 mL/min si la creatinina > 1,5 x LSN (CrCl calculado según la ecuación de Cockcroft-Gault)

* Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz y cuya carga viral es indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

* Para los pacientes que se someterán a una resección de la enfermedad (si son asignados aleatoriamente al Brazo 2 y están dispuestos a recibir cirugía), se requiere una evaluación prequirúrgica adecuada para la cirugía prevista, según lo definido por las directrices institucionales.

* Prueba de embarazo sérica negativa realizada una semana antes de la inscripción para mujeres en edad fértil.

* Los pacientes deben haber recibido terapia sistémica de primera línea/inducción que comprende inmunoterapia y/o quimioterapia basada en platino (al menos 4 ciclos o tratamientos, pero menos de 6, es decir, 4-5 ciclos/tratamientos), y haber alcanzado la estabilización de la enfermedad o una respuesta parcial. Si bien la intención es que cada tratamiento/ciclo sea idéntico en un régimen de inducción, algunos, pero no todos, de los 4-5 ciclos pueden omitir una inmunoterapia o un compuesto de platino si el médico tratante determina que es lo mejor para el paciente debido a la toxicidad u otro parámetro institucional.

* Para los pacientes tratados con nivolumab, ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia, el requisito de 4-5 ciclos se cumplirá con un total de 4-5 dosis de nivolumab.

* Para los pacientes tratados con nivolumab e ipilimumab, este requisito se cumplirá con 2 dosis de ipilimumab y 4-5 dosis de nivolumab.

* Después de la terapia sistémica de inducción, los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad, primario o metástasis, presente para una posible consolidación con terapia local. Todos los sitios de enfermedad presentes después de la terapia sistémica de inducción, primarios y metástasis (hasta 3) pueden consolidarse con terapia local;

* Se permite la terapia sistémica previa como parte de un enfoque de tratamiento concurrente para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) en estadio I-III previamente diagnosticado, la terapia adyuvante o neoadyuvante para el CPNM en estadio I-III, como terapia adyuvante para el CPNM previamente resecado o irradiado, o para otros cánceres previos.

* Para pacientes con CPNM de estadio IV de novo (pacientes con enfermedad metastásica en la primera presentación), la enfermedad primaria debe ser tratable con terapia local en forma de SBRT o radiación hipofraccionada. Si la enfermedad primaria se encuentra en el parénquima pulmonar periférico o central sin afectación ganglionar, por ejemplo, se puede emplear SBRT a discreción de la institución tratante. Si la enfermedad primaria está más avanzada con afectación del mediastino (tumor T4, enfermedad N1-N3, etc.), estos volúmenes deberían ser técnicamente tratables con radiación hipofraccionada; la cirugía solo debe utilizarse para tumores metastásicos que puedan resecarse completamente mediante lobectomía, segmentectomía o resección en cuña amplia.

* Si la enfermedad primaria en la cavidad torácica fue tratada previamente con terapia local en forma de cirugía o radiación, cualquier nueva recurrencia local/regional de la enfermedad debería ser técnicamente tratable con SBRT o radiación hipofraccionada después de la terapia sistémica de inducción.

* El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado específico para el estudio antes de la inscripción.

* Se acepta la radioterapia para pacientes con metástasis cerebrales antes de su registro.

* Los pacientes con metástasis cerebrales pueden participar si estas lesiones han sido tratadas previamente o se han resuelto, y si los pacientes no presentan evidencia clínica o radiográfica de progresión antes de su inscripción.

* Los sujetos pueden recibir radioterapia paliativa para metástasis sintomáticas o enfermedad primaria antes de la inscripción, siempre que exista al menos otra lesión no irradiada susceptible de LCT en el momento de la inscripción.

Criterios de exclusión:

* Evidencia clínica o radiológica de metástasis cerebrales no tratadas y/o progresivas antes del registro tras la terapia sistémica de inducción.

* Metástasis cutánea de CPNM

* Enfermedad metastásica que invade el esófago, el estómago, los intestinos o los ganglios linfáticos mesentéricos si no es candidato a cirugía para estas lesiones.

* Antecedentes de neoplasia maligna invasiva (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata de riesgo bajo o intermedio, o carcinoma in situ de mama, cavidad oral, piel o cuello uterino), a menos que haya estado libre de enfermedad durante un mínimo de un año.

* Metástasis localizadas a menos de 3 cm de zonas previamente irradiadas (\< 3 Gy por fracción) estructuras si no es candidato a cirugía para estas lesiones y si:

* Médula espinal previamente irradiada a > 40 Gy

* Plexo braquial previamente irradiado a > 50 Gy

* Intestino delgado, intestino grueso o estómago previamente irradiados a > 45 Gy

* Tronco encefálico previamente irradiado a > 50 Gy

* Pulmón previamente irradiado con V20 Gy > 35%

* Pacientes que reciben terapia dirigida (terapia sistémica no citotóxica) para CPNM en primera línea.

* Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) que presentan mutaciones conductoras para las cuales existen terapias dirigidas (terapia sistémica no citotóxica y no inmunoterapéutica, incluyendo, entre otras, los inhibidores de la tirosina quinasa). Dichas designaciones incluirían, entre otras, tratamientos dirigidos al CPNM con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o con expresión de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

* Si un paciente ha experimentado progresión de la enfermedad primaria en áreas que recibieron dosis definitivas de radiación, estos pacientes requerirían una nueva irradiación en las áreas anatómicas que recibieron dosis altas previamente y no son elegibles para este estudio.

* Pacientes con derrames pleurales malignos que no se resuelven después de la terapia sistémica de primera línea; los pacientes con derrames pleurales que se hayan vuelto demasiado pequeños para la toracocentesis en el momento de la inscripción serían admitidos en el estudio, lo que indica una respuesta significativa a la terapia sistémica de primera línea.

* Pacientes con más de 3 localizaciones distintas de enfermedad metastásica extracraneal después de la terapia sistémica de primera línea que requieren más de 3 planes de radiación/cirugía para cubrir estas entidades de enfermedad metastásica distintas.

* Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro.

* Mujeres embarazadas o en edad fértil y hombres sexualmente activos que no estén dispuestos o no puedan utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el tratamiento y durante los 180 días posteriores a su finalización. Esta exclusión es necesaria porque el tratamiento utilizado en este estudio puede ser significativamente teratogénico. También se excluye a las mujeres que estén amamantando (y no deseen interrumpir la lactancia).

* Participación en cualquier estudio de investigación de fármacos para el tratamiento del cáncer dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.

* Para pacientes que recibieron inmunoterapia durante la inducción, los pacientes que reciben esteroides de forma crónica o que tienen una enfermedad autoinmune activa para la cual recibieron tratamiento sistémico en los 2 años anteriores con corticosteroides, agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores no son elegibles. Se permite la terapia de reemplazo (tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria). Los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial activa o que tienen antecedentes de neumonitis para la cual recibieron glucocorticoides no son elegibles.

* Uso de bevacizumab u otra terapia antiangiogénica en la terapia de primera línea o de mantenimiento planificada (debido al potencial de aumento de complicaciones de la terapia local).