Resumen

Este estudio de fase II MATCH, que incluye un cribado y múltiples subensayos, evalúa la eficacia del tratamiento guiado por pruebas genéticas en pacientes con tumores sólidos, linfomas o mieloma múltiple que se han diseminado desde su lugar de origen a tejidos cercanos, ganglios linfáticos o partes distantes del cuerpo (avanzado) y que no responden al tratamiento (refractario). Los pacientes deben haber progresado tras al menos una línea de tratamiento estándar o para los que no existe un enfoque terapéutico consensuado. Las pruebas genéticas analizan el material genético único (genes) de las células tumorales de los pacientes. Los pacientes con anomalías genéticas (como mutaciones, amplificaciones o translocaciones) pueden beneficiarse más de un tratamiento dirigido a la anomalía genética específica de su tumor. La identificación temprana de estas anomalías genéticas puede ayudar a los médicos a planificar un mejor tratamiento para pacientes con tumores sólidos, linfomas o mieloma múltiple.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/17/2015

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Evaluar la proporción de pacientes con respuesta objetiva (RO) al agente de estudio dirigido en pacientes con cánceres/linfomas/mieloma múltiple refractarios avanzados. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Evaluar la proporción de pacientes vivos y libres de progresión a los 6 meses de tratamiento con el agente de estudio dirigido en pacientes con cánceres/linfomas/mieloma múltiple refractarios avanzados. II. Evaluar el tiempo hasta la muerte o progresión de la enfermedad. III. Identificar posibles biomarcadores predictivos más allá de la alteración genómica por la cual se asigna el tratamiento o mecanismos de resistencia utilizando plataformas de evaluación adicionales basadas en genómica, ácido ribonucleico (ARN), proteínas e imágenes. IV. Evaluar si los fenotipos radiómicos obtenidos de imágenes previas al tratamiento y los cambios desde imágenes previas hasta posteriores al tratamiento pueden predecir la respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión y evaluar la asociación entre los fenotipos radiómicos previos al tratamiento y los patrones de mutación de genes dirigidos de muestras de biopsia tumoral. ESQUEMA: PASO 0 (Detección): Los pacientes se someten a una biopsia junto con la caracterización molecular del material de la biopsia para mutaciones, amplificaciones o translocaciones específicas, predefinidas de interés a través de secuenciación tumoral e inmunohistoquímica. Los pacientes que dan su consentimiento también se someten a la recolección de muestras de sangre para fines de investigación. PASOS 1, 3, 5, 7 (Tratamiento): Los pacientes son asignados a 1 de 38 subprotocolos de tratamiento según el subgrupo definido molecularmente. (Ver Sección Brazos) PASOS 2, 4, 6 (Detección): Los pacientes que experimentan progresión de la enfermedad en el tratamiento del Paso anterior o que no pudieron tolerar el tratamiento asignado se someten a una revisión de los resultados de su biopsia anterior para determinar si hay otro tratamiento disponible o se someten a otra biopsia. Los pacientes pueden tener un máximo de 2 biopsias de detección y 2 tratamientos por biopsia. PASO 8 (Investigación opcional): Los pacientes que dan su consentimiento se someten a una biopsia de fin de tratamiento y a la recolección de muestras de sangre para fines de investigación. Además, durante el ensayo, los pacientes pueden someterse a una tomografía computarizada (TC), una resonancia magnética o una gammagrafía. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante 2 años y, posteriormente, cada 6 meses durante 1 año.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA BIOPSIA DE DETECCIÓN (PASO 0)

* Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad. Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre la dosificación o los eventos adversos relacionados con el uso de los agentes de investigación del estudio en pacientes < Los menores de 18 años quedan excluidos de este estudio.

* Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas previas a la inscripción; se excluyen las pacientes embarazadas o en período de lactancia; una paciente en edad fértil es cualquier persona, independientemente de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla con los siguientes criterios:

* Ha alcanzado la menarquia en algún momento.

* No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o

* No ha estado en la posmenopausia de forma natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, no ha tenido la menstruación en ningún momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

* Los pacientes no deben esperar concebir ni engendrar hijos utilizando métodos anticonceptivos aceptados y eficaces ni absteniéndose de tener relaciones sexuales antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de su finalización; si un paciente o su pareja queda embarazada o sospecha estarlo durante su participación en este estudio, debe informar inmediatamente al médico tratante.

* Los pacientes deben tener tumores sólidos documentados histológicamente o un diagnóstico de linfoma o mieloma múltiple confirmado histológicamente que requiera tratamiento y cumplir con uno de los siguientes criterios:

* Los pacientes deben haber progresado después de al menos una línea de terapia sistémica estándar y no debe haber otra terapia estándar/aprobada disponible que haya demostrado prolongar la supervivencia general (es decir, en un ensayo aleatorizado contra otro tratamiento estándar o en comparación con controles históricos); los pacientes que no pueden recibir otra terapia estándar que haya demostrado prolongar la supervivencia general debido a problemas médicos serán elegibles, si se cumplen otros criterios de elegibilidad; si el paciente está recibiendo terapia actualmente, el médico debe haber evaluado que la terapia actual ya no beneficia al paciente antes de inscribirse en MATCH, independientemente de si se considera estándar o

* Pacientes para cuya enfermedad no existe un tratamiento estándar que haya demostrado prolongar la supervivencia general

* NOTA: No se permite ningún otro tipo de cáncer previo, excepto los siguientes:

* Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente

* Cáncer cervical in situ

* Cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente, del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa.

* Cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante 5 años.

* Los pacientes deben tener una enfermedad medible.

* Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios

* Se debe enviar tejido tumoral para la confirmación de la "variante rara" mediante el ensayo MATCH, preferiblemente del mismo momento de la recolección que se utilizó para determinar la elegibilidad del paciente para la asignación al brazo de tratamiento.

* El registro en el Paso 0 debe realizarse después de suspender la terapia sistémica contra el cáncer previa. No existe un período específico durante el cual los pacientes deban estar sin tratamiento antes del registro en el Paso 0, siempre y cuando se cumplan todos los criterios de elegibilidad.

* Los pacientes pueden haber recibido otro tratamiento no dirigido, inmunoterapia o tratamiento dirigido entre las pruebas genéticas previas realizadas en el laboratorio externo y la inscripción en el Paso 0. La decisión de suspender dicho tratamiento a favor de la participación en MATCH, si no se espera ningún beneficio clínico adicional, queda a criterio del médico tratante. En estos casos, no se requiere documentación de la falta de respuesta al tratamiento previo.

* Los pacientes con una "variante rara" aplicable deben poder cumplir los criterios de elegibilidad para los subprotocolos apropiados dentro de las 4 semanas posteriores a la notificación de la asignación del tratamiento.

* El paciente cumple uno de los siguientes criterios:

* El paciente es candidato para Z1M según la evaluación local de la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) de deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MMRd) mediante inmunohistoquímica (IHC) o estado de inestabilidad de microsatélites (MSI) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se dispone de tejido tumoral adecuado para su envío para la prueba de detección central obligatoria de IHC y el paciente podrá cumplir los criterios de elegibilidad para Z1M dentro de las 4 semanas posteriores a la notificación de la asignación del tratamiento O

* Los sitios han recibido resultados de uno de los laboratorios externos designados que indican una "variante rara" que es una Mutación de Interés (aMOI) procesable para subprotocolos seleccionados específicos.

* NOTA: No existe un plazo específico después de recibir la notificación del informe de secuenciación de elegibilidad potencial de un laboratorio externo en el que el paciente deba registrarse en el Paso 0, pero los cupos de tratamiento se asignarán por orden de llegada a quienes se registren en el Paso 0, y no se reservan para quienes sean notificados de elegibilidad potencial pero no se registren en el Paso 0.

* NOTA: La asignación del tratamiento (y el inicio del plazo correspondiente para el registro del Paso 1) puede ocurrir poco después del registro del Paso 0. Tenga en cuenta que ciertos grupos de "variantes raras" requieren el envío de tejido de archivo para pruebas de IHC centrales para determinar la asignación del tratamiento. Para esos grupos, se requiere que haya suficiente tejido disponible para la IHC central para su envío.

* NOTA: Otros posibles mecanismos de infección que serían criterios de elegibilidad para los brazos "NO RAROS", según lo determinen los laboratorios designados, no son aplicables para este proceso en MATCH.

* El paciente no debe requerir el uso de anticoagulantes derivados de la cumarina en dosis completas, como la warfarina; se permite la heparina de bajo peso molecular para uso profiláctico o terapéutico; se permiten los inhibidores del factor X.

* NOTA: No se debe iniciar el tratamiento con warfarina mientras se esté inscrito en el estudio EAY131.

* La interrupción de la anticoagulación para la biopsia debe realizarse según el procedimiento operativo estándar (POE) del centro.

* Los pacientes deben tener un estado funcional según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) =\< 1 y una esperanza de vida de al menos 3 meses

* Los pacientes no deben estar recibiendo actualmente ningún otro agente en investigación.

* Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras:

* Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación III/IV de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA])

* Angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o colocación de stent dentro de los 6 meses anteriores al registro en el Paso 0, 2, 4, 6

* Arritmia cardíaca (arritmias cardíacas continuas de grado >= 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] versión [v]4)

* Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Desfibriladores intracardíacos

* Metástasis cardíacas conocidas

* Morfología anormal de las válvulas cardíacas (grado ≥ 2) documentada mediante ecocardiograma (ECO) (según indicación clínica); (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leve] pueden participar en el estudio); los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben participar en el estudio.

* NOTA: Para recibir el fármaco, el paciente no debe tener ninguna enfermedad intercurrente no controlada, como una infección activa o en curso; los pacientes con infecciones que probablemente no se resuelvan en un plazo de 2 semanas tras la evaluación inicial no deben ser considerados para el ensayo.

* Los pacientes deben poder tragar tabletas o cápsulas; un paciente con cualquier enfermedad gastrointestinal que afecte la capacidad de tragar, retener o absorber el medicamento no es elegible.

* Los pacientes que son positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si:

* Recuento de células CD4+ mayor o igual a 250 células/mm³

* Si el paciente está recibiendo terapia antirretroviral, debe haber interacciones mínimas o toxicidad superpuesta de la terapia antirretroviral con el tratamiento experimental contra el cáncer; para terapias experimentales contra el cáncer con interacciones CYP3A/4, no se permite la terapia con inhibidores de la proteasa; los regímenes sugeridos para reemplazar la terapia con inhibidores de la proteasa incluyen dolutegravir administrado con tenofovir/emtricitabina; raltegravir administrado con tenofovir y emtricitabina; no se pueden utilizar combinaciones de una vez al día que utilicen potenciadores farmacológicos.

* Sin antecedentes de afecciones definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) no malignas, aparte de recuentos bajos históricos de células CD4+.

* Probable supervivencia a largo plazo con VIH si no hubiera cáncer

* Cualquier terapia previa, radioterapia (excepto radioterapia paliativa de 30 gray [Gy] o menos) o cirugía mayor debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento; todos los eventos adversos debidos a la terapia previa deben haberse resuelto a un grado 1 o mejor (excepto alopecia y linfopenia) al inicio del tratamiento; la radioterapia paliativa debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento; la radioterapia no debe aplicarse a una lesión que se incluya como enfermedad medible.

* NOTA: Los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar con su agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH).

* NOTA: Para los pacientes que ingresen al estudio a través del proceso de selección original, podrán recibir tratamiento no protocolizado después de la biopsia (si está clínicamente indicado) hasta que reciban la notificación de los resultados; sin embargo, la falta de respuesta debe documentarse antes del registro en el Paso 1; no se permitirá un nuevo tratamiento no protocolizado como terapia interviniente después del registro en el Paso 0; el único tratamiento interviniente permitido es la terapia previa que el paciente ya recibió antes del registro en el Paso 0; la decisión de suspender el tratamiento interviniente no protocolizado quedará a criterio del médico tratante si el paciente tiene un mecanismo de acción adverso; sin embargo, los pacientes deberán suspender dicha terapia durante al menos 4 semanas antes de recibir cualquier tratamiento del protocolo MATCH.

* NOTA: Para los pacientes que ingresan al estudio a través de un laboratorio externo designado, no se permite ningún tratamiento sistémico no protocolizado intermedio después del registro en el Paso 0; todos los demás requisitos de elegibilidad siguen aplicándose a estos pacientes, incluidos los períodos de lavado para la terapia previa mencionados anteriormente en esta sección, las restricciones de tiempo descritas y los criterios de elegibilidad para el subprotocolo previsto.

* Los pacientes con metástasis cerebrales o tumores cerebrales primarios deben haber completado el tratamiento, la cirugía o la radioterapia al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.

* Los pacientes deben haber suspendido los esteroides al menos una semana antes de registrarse en el Paso 0 y permanecer sin esteroides posteriormente, excepto en los casos permitidos; los pacientes con glioblastoma (GBM) deben haber estado con una dosis estable de esteroides, o haber suspendido los esteroides, durante una semana antes de registrarse para el tratamiento (Pasos 1, 3, 5, 7).

* NOTA: Se permiten los siguientes esteroides (el uso de esteroides en dosis bajas se define como prednisona 10 mg diarios o menos, o una dosis bioequivalente de otro corticosteroide):

* Uso temporal de esteroides: por ejemplo, para imágenes de tomografía computarizada en caso de alergia al contraste.

* Uso de esteroides en dosis bajas para el apetito

* Uso crónico de esteroides inhalados

* Inyecciones de esteroides para enfermedades articulares

* Dosis estable de esteroides de reemplazo para la insuficiencia suprarrenal o dosis bajas para enfermedades no malignas.

* Esteroides tópicos

* Esteroides necesarios para controlar la toxicidad relacionada con el tratamiento del estudio, tal como se describe en los subprotocolos.

* Esteroides necesarios como medicación pre o post-quimioterapia para una quimioterapia intermedia aceptable.

* NOTA: El tratamiento con esteroides debe completarse junto con la última dosis de quimioterapia.

* Leucocitos ≥ 3000/mcL (dentro de las 2 semanas previas al registro en la etapa de cribado y dentro de las 4 semanas previas al registro en la etapa de tratamiento)

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL (dentro de las 2 semanas previas al registro en la etapa de cribado y dentro de las 4 semanas previas al registro en la etapa de tratamiento)

* Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de las 2 semanas previas al registro en la etapa de cribado y dentro de las 4 semanas previas al registro en la etapa de tratamiento)

* NOTA: Los pacientes con afectación documentada de la médula ósea por linfoma no están obligados a cumplir los parámetros hematológicos anteriores, pero deben tener un recuento de plaquetas de al menos 75.000/mcL y un recuento de neutrófilos de al menos 1.000/mcL.

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) (a menos que se documente el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina =\< Se permite un límite superior normal institucional de 3 veces (dentro de las 2 semanas previas al registro en la etapa de detección y dentro de las 4 semanas previas al registro en la etapa de tratamiento).

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 2,5 veces el LSN institucional (hasta 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas) (dentro de las 2 semanas previas al registro en la etapa de cribado y dentro de las 4 semanas previas al registro en la etapa de tratamiento)

* Aclaramiento de creatinina ≥ 45 mL/min/1,73 m² para pacientes con niveles de creatinina superiores al límite superior normal institucional.

* Según lo definido por la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de las 2 semanas previas al registro de la etapa de detección y dentro de las 4 semanas previas al registro de la etapa de tratamiento)

* Los pacientes deben tener un electrocardiograma (ECG) realizado dentro de las 8 semanas previas a la inscripción en la etapa de evaluación y deben cumplir con los siguientes criterios cardíacos:

* Intervalo QT corregido en reposo (QTc) =\< 480 ms

* NOTA: Si el primer QTc registrado supera los 480 ms, se requieren dos ECG adicionales consecutivos y deben dar como resultado un QTc medio en reposo =\< 480 mseg; se recomienda que haya pausas de 10 minutos (+/- 5 minutos) entre los ECG.

* Lo siguiente solo debe evaluarse si el QTc medio > 480 ms

* Comprobar los niveles séricos de potasio y magnesio

* Corregir cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repetir el ECG para confirmar la exclusión del paciente debido al QTc.

* Para pacientes con frecuencia cardíaca (FC) de 60 a 100 latidos por minuto (lpm), no se requiere lectura manual del QTc.

* Para pacientes con FC basal < 60 o > 100 lpm, se requiere lectura manual del QT por personal capacitado, con la corrección de Fridericia aplicada para determinar el QTc.

* El paciente no debe tener hipopotasemia (valor \< límite inferior normal institucional)

* No existen factores que aumenten el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada antes de los 40 años de edad, ni ningún medicamento concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT.

* NOTA: El paciente debe suspender la medicación prohibida antes de registrarse en la etapa de evaluación (Paso 0, 2, 4, 6) y permanecer sin dicha medicación posteriormente, a menos que esté permitido en un subprotocolo para el manejo de la toxicidad relacionada con el tratamiento; el paciente debe haber suspendido el medicamento durante al menos 5 vidas medias antes de registrarse en la etapa de tratamiento (Paso 1, 3, 5, 7); la vida media del medicamento se puede encontrar en el prospecto de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).

* CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL PRIMER TRATAMIENTO (PASO 1)

* NOTA: Para los pacientes que ingresan al paso 0 con resultados de análisis de laboratorios externos, no se permite ningún tratamiento sistémico después del registro en el paso 0.

* Dado que MATCH está diseñado para agregar subprotocolos adicionales, implementar expansiones limitadas de reclutamiento para ciertos subprotocolos y/o modificar los criterios de elegibilidad específicos de cada brazo, algunos pacientes que ingresaron bajo el método de selección original pueden ser elegibles para que sus resultados se vuelvan a analizar en MATCHbox, incluso si no fueron emparejados con un tratamiento inicialmente o no recibieron una asignación de tratamiento debido a la falta de cupos de asignación disponibles; los pacientes cuyos resultados de secuencia se volverán a analizar a través de MATCHbox también deben cumplir con los siguientes criterios:

* Las muestras deben haberse recogido dentro de los 5 meses posteriores a la activación del anexo, ya que se necesita un mes adicional para incluir a los pacientes en el ensayo.

* El paciente no ha recibido tratamiento en los últimos 5 meses que haya dado como resultado una respuesta parcial o mejor después de la realización de la evaluación de detección.

* El paciente debe cumplir con los criterios de elegibilidad, incluyendo un estado funcional de 1 o mejor y una esperanza de vida de al menos 3 meses.

* Los pacientes deben cumplir con los requisitos de elegibilidad, con las siguientes excepciones:

* Los pacientes pueden haber recibido otro tratamiento no dirigido, inmunoterapia o tratamiento dirigido, que podría suspenderse para volver a MATCH, si no se ha producido ninguna respuesta al tratamiento intermedio y no se espera ningún beneficio adicional de este tratamiento intermedio, a discreción del médico tratante; en estos casos no se requiere documentación de la falta de respuesta al tratamiento intermedio; sin embargo, se aplican las siguientes restricciones:

* No se permite la inscripción en otro estudio terapéutico experimental.

* El paciente no puede estar respondiendo al tratamiento intermedio, ya que se desconoce el beneficio del tratamiento MATCH y podría privar al paciente de un tratamiento eficaz si se administrara cuando el paciente está respondiendo a otro tratamiento.

* NOTA: A los pacientes que cumplan estos criterios NO se les realizará una biopsia en este momento; en su lugar, se volverán a analizar los resultados del paso 0 para determinar si existe otro tratamiento disponible.

* CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA SEGUNDA EVALUACIÓN (PASO 2)

* La enfermedad del paciente ha progresado con el tratamiento de la Fase 1 o el paciente no pudo tolerar el tratamiento asignado.

* NOTA: LOS PACIENTES QUE INGRESEN AL PASO 1 CON UNA "VARIANTE RARA" DE UN LABORATORIO "EXTERNO" NO SON ELEGIBLES PARA EL PASO 2

* No se produjo respuesta ni progresión (o incapacidad para tolerar un tratamiento posterior) \< 6 meses desde el inicio del tratamiento de la etapa 1

* NOTA: A los pacientes que cumplan estos criterios NO se les realizará una biopsia en este momento; en su lugar, se volverán a analizar los resultados de su ensayo MATCH del paso 0 para determinar si hay otro tratamiento disponible al registrarse en este paso del estudio; no es necesario confirmar la disponibilidad de otra posible asignación de tratamiento por adelantado; solo se pueden utilizar los aMOI detectados por el ensayo MATCH para determinar la elegibilidad para un subprotocolo relevante O

* La progresión (o la incapacidad para tolerar un tratamiento posterior) se produjo después de (1) una respuesta O (2) después de ≥ 6 meses desde el inicio del tratamiento de paso 1; el paciente debe tener un tumor susceptible de biopsia percutánea y estar dispuesto y ser capaz de someterse a una biopsia tumoral o aspirado de médula ósea para la recolección y envío de tejido tumoral O el paciente se someterá a un procedimiento debido a una necesidad médica durante el cual se puede recolectar el tejido para la determinación central de la presencia de una o más de las mutaciones/amplificaciones de interés "accionables" específicas (aMOI); no se aceptan muestras archivadas.

* Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad definidos en el paso 0.

* El paciente no debe haber sido asignado al tratamiento de paso 1 en función de una "variante rara" determinada por un laboratorio externo designado.

* CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL SEGUNDO TRATAMIENTO (PASO 3)

* NOTA: Si se enviaron muestras de biopsia de cribado durante el paso 2, los pacientes pueden recibir tratamiento no protocolizado después de la biopsia (si está clínicamente indicado) hasta que reciban la notificación de los resultados; sin embargo, la falta de respuesta debe documentarse antes de la inscripción en el paso 3; NO se permitirá un nuevo tratamiento no protocolizado como terapia intermedia después de la inscripción en el paso 2; la decisión de suspender el tratamiento no protocolizado intermedio quedará a criterio del médico tratante si el paciente tiene un mecanismo de infección atípico; se aplicarán los períodos de espera descritos.

* CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA TERCERA EVALUACIÓN (PASO 4)

* La enfermedad del paciente ha progresado con el tratamiento de paso 3 o el paciente no pudo tolerar el tratamiento asignado.

* El paciente debe cumplir uno de los siguientes criterios:

* No se produjo respuesta ni progresión (o incapacidad para tolerar un tratamiento posterior) \< Seis meses después del inicio del tratamiento de la etapa 3 (segunda) Y se realizó una biopsia en la evaluación de la etapa 2.

* NOTA: A los pacientes que cumplan estos criterios NO se les realizará una biopsia en este momento; en su lugar, se volverán a analizar los resultados de su último ensayo MATCH para determinar si hay otro tratamiento disponible al registrarse en esta etapa del estudio; no es necesario confirmar la disponibilidad de otra posible asignación de tratamiento con antelación.

* La progresión (o la incapacidad de tolerar un tratamiento posterior) ocurrió en el tratamiento de paso 3 y no se realizó una biopsia en la evaluación de paso 2 (debido a la presencia de una