Enfermedad ocular tiroidea

La oftalmopatía tiroidea puede desarrollarse en cualquier persona con enfermedad de Graves o tiroiditis de Hashimoto, y ocasionalmente en personas con función tiroidea normal. Los siguientes factores se asocian con un mayor riesgo de desarrollar oftalmopatía tiroidea o de experimentar un curso más grave de la enfermedad.

• El tabaquismo es el factor de riesgo modificable con mayor impacto. Los fumadores con enfermedad de Graves tienen aproximadamente 7,7 veces más riesgo de desarrollar oftalmopatía tiroidea que los no fumadores. Los fumadores tienen mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad grave, diplopía, proptosis y compresión del nervio óptico. Su enfermedad responde peor a los tratamientos antiinflamatorios y tienen mayor probabilidad de sufrir recaídas. Dejar de fumar es beneficioso en cualquier etapa de la enfermedad.
• Terapia con yodo radiactivo para la enfermedad de Graves: El yodo radiactivo aumenta el riesgo de progresión de la oftalmopatía tiroidea entre un 15 % y un 39 % en comparación con los fármacos antitiroideos o la cirugía de tiroides, especialmente en pacientes con enfermedad orbitaria activa preexistente o que son fumadores.
• Función tiroidea mal controlada: Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo empeoran la oftalmopatía tiroidea. Lograr y mantener niveles normales de hormonas tiroideas es el objetivo más importante del tratamiento continuo.
• Diabetes mellitus: Más del 33 % de los pacientes con oftalmopatía tiroidea (TED) y diabetes desarrollan compresión del nervio óptico, en comparación con menos del 4 % de los pacientes con TED sin diabetes. La diabetes dificulta el flujo sanguíneo al nervio óptico, lo que lo hace mucho más vulnerable a la compresión.
• Anticuerpos elevados contra el receptor de TSH (TRAbs): Los niveles altos de TRAb se correlacionan con una oftalmopatía tiroidea más activa y grave, y con un mayor riesgo de reactivación de la enfermedad.
• Colesterol alto (hiperlipidemia): se asocia con una mayor incidencia de oftalmopatía tiroidea. El uso de estatinas se asocia con una reducción aproximada del 40 % en el riesgo de oftalmopatía tiroidea.
• Deficiencia de vitamina D: Esta deficiencia está presente en más del 25% de los pacientes con oftalmopatía tiroidea en grandes estudios realizados en Estados Unidos.

No existe una única prueba de detección generalizada para la oftalmopatía tiroidea. En cambio, la detección sigue un protocolo estructurado para pacientes con diagnóstico confirmado o sospecha de enfermedad de Graves. Todos los pacientes recién diagnosticados con enfermedad de Graves deben someterse a una evaluación oftalmológica inicial entre tres y seis meses después del diagnóstico, o antes si presentan síntomas oculares. En cada consulta en la clínica de tiroides, el médico debe examinar los párpados para detectar retracción, evaluar si los ojos parecen protruir y preguntar sobre visión doble, dolor ocular y cambios en la visión.

Cuando se sospecha de oftalmopatía tiroidea (TED), una evaluación ocular completa incluye la medición del desplazamiento anterior del ojo (proptosis) con un exoftalmómetro de Hertel, la puntuación de la inflamación con el CAS, la prueba de visión cromática y campos visuales para detectar la compresión temprana del nervio óptico, y la evaluación de la película lagrimal y la salud de la superficie corneal. Se obtienen imágenes orbitales (tomografía computarizada para la anatomía ósea y la planificación quirúrgica, y resonancia magnética para la evaluación de la actividad de la enfermedad) cuando es necesario. En Estados Unidos, el paciente promedio espera más de un año desde los primeros síntomas oculares hasta un diagnóstico definitivo de TED, lo que refleja una brecha significativa en el reconocimiento y la derivación. Los pacientes con protrusión ocular inexplicable, retracción palpebral o visión doble deben consultar a su médico de atención primaria o endocrinólogo sobre la detección de TED, independientemente de si se ha establecido un diagnóstico de tiroides.

El signo distintivo de la oftalmopatía tiroidea (TED), presente en más del 90 % de los pacientes, es la retracción del párpado superior, en la que este se sitúa demasiado alto, dejando al descubierto la esclerótica (la parte blanca del ojo) por encima del iris. Esto le da al rostro una apariencia de ojos muy abiertos y mirada fija, que suele ser el primer cambio que notan los pacientes o sus familiares. Cuando también se produce la retracción del párpado inferior (presente en aproximadamente el 85 % de los pacientes), tanto el párpado superior como el inferior se separan de su posición normal, produciendo la característica mirada fija tiroidea. Los síntomas varían significativamente según la gravedad de la enfermedad y si esta se encuentra en una fase activa o inactiva.

• Retracción del párpado superior: presente en más del 90 % de los pacientes. El párpado superior se sitúa demasiado alto, por lo que se ve más la esclerótica (la parte blanca del ojo) de lo normal. Este puede ser el único signo en casos leves.
• Retracción del párpado inferior: presente en aproximadamente el 85% de los pacientes. El párpado inferior también se sitúa demasiado bajo, lo que hace que la abertura del ojo parezca más grande tanto en el borde superior como en el inferior.
• Proptosis (protrusión ocular): presente en aproximadamente el 60% de los pacientes. El globo ocular se desplaza hacia adelante fuera de la órbita debido a la expansión de la grasa o al agrandamiento de los músculos oculares. Puede afectar más a un ojo que al otro o a ambos por igual. La protrusión ocular es uno de los síntomas más preocupantes de esta afección para muchos pacientes.
• Hinchazón y edema periorbitario: La hinchazón de los párpados, el enrojecimiento y la inflamación alrededor de los ojos se deben a la obstrucción linfática y a la acumulación de líquido inflamatorio dentro de la órbita.
• Visión doble (diplopía): presente en aproximadamente el 35% de los pacientes. Los músculos extraoculares agrandados y rígidos impiden el movimiento completo de los ojos en todas las direcciones, lo que provoca una desalineación y la aparición de visión doble. Se presenta con mayor frecuencia al mirar hacia arriba o hacia abajo, en lugar de al mirar al frente.
• Ojos secos, sensación de arenilla y lagrimeo: La enfermedad de la superficie ocular está presente en el 65-95% de los pacientes con oftalmopatía tiroidea. La retracción palpebral y el cierre incompleto de los párpados (lagoftalmos) exponen la córnea al aire, reduciendo la protección lagrimal. Paradójicamente, la sequedad crónica suele desencadenar lagrimeo reflejo.
• Dolor o presión detrás o alrededor de los ojos: una molestia sorda y punzante en reposo o con el movimiento de los ojos, presente en aproximadamente el 30% de los pacientes. Este es un síntoma de enfermedad inflamatoria activa.
• Cierre incompleto de los párpados (lagoftalmos): Los párpados no se cierran completamente, especialmente durante el sueño. Esto deja la córnea desprotegida durante la noche y puede provocar daños corneales.
• Sensibilidad a la luz (fotofobia): La exposición corneal y la inflamación de la superficie ocular provocan molestias ante la luz brillante.
• Presión intraocular elevada: Esto ocurre especialmente al mirar hacia arriba; se debe a la restricción de los músculos rectos inferiores y al aumento de la presión en las venas de la órbita ocular.
• Cambios faciales y periorbitarios: En algunos pacientes, la grasa orbitaria se expande más allá de la órbita ósea del ojo, lo que provoca un aumento visible del volumen de las mejillas y la línea de las cejas, además de los hallazgos orbitarios.

Los siguientes síntomas indican una posible compresión del nervio óptico (neuropatía óptica distiroidea – DON) o daño corneal grave y requieren una evaluación urgente, el mismo día si es posible:

• Alteraciones en la visión del color: Los colores se ven menos vivos, apagados o diferentes entre ambos ojos. La pérdida de saturación del color suele ser el primer signo detectable de daño en el nervio óptico en la oftalmopatía tiroidea y puede preceder a cualquier cambio en la agudeza visual estándar.
• Pérdida del campo visual: un punto ciego, una sombra o una zona ausente en el campo de visión. Los puntos ciegos centrales o paracentrales son el patrón más común en la compresión del nervio óptico relacionada con la oftalmopatía tiroidea.
• Disminución de la agudeza visual: visión borrosa que no mejora con gafas. Menos de la mitad de los pacientes con compresión del nervio óptico conservan una visión de 20/40 o mejor en el momento del diagnóstico, por lo que la detección temprana mediante pruebas de visión cromática y de campo visual es fundamental.
• Oscurecimientos visuales transitorios: episodios breves y pasajeros de disminución o pérdida de la visión. Estos se producen por una alteración momentánea del flujo sanguíneo al nervio óptico debido a la presión posicional.
• Defecto pupilar aferente: Cuando se ilumina alternativamente cada ojo, la pupila afectada responde débilmente. Este es un signo muy específico de daño del nervio óptico que se detecta durante el examen.

La oftalmopatía tiroidea suele ser diagnosticada por un oftalmólogo, cirujano oculoplástico o neurooftalmólogo, generalmente después de que un paciente con enfermedad de Graves conocida presente síntomas oculares, o cuando un endocrinólogo identifica cambios en los párpados o la órbita durante un seguimiento rutinario. El diagnóstico formal utiliza los criterios de Bartley: retracción del párpado superior combinada con disfunción tiroidea, proptosis, restricción del movimiento ocular o disfunción del nervio óptico; o, en ausencia de retracción palpebral, disfunción tiroidea más al menos una de estas características. Dado que la oftalmopatía tiroidea puede presentarse antes, durante o después de la enfermedad tiroidea, y debido a que el paciente promedio en EE. UU. espera más de un año para el diagnóstico después de los primeros síntomas, es importante un umbral bajo para la derivación. Las herramientas de diagnóstico clave incluyen:

• Exoftalmometría de Hertel: un dispositivo portátil que mide cuántos milímetros sobresale el ojo del borde orbitario óseo externo. Los valores normales para adultos caucásicos oscilan entre 12 y 21 mm en una medición base estandarizada. Una lectura superior a 3 mm por encima de la norma para el sexo y la etnia del paciente, o una asimetría superior a 2 mm entre ambos ojos, se considera anormal.
• Distancia del reflejo pupilar (MRD1 y MRD2): El médico ilumina el ojo y mide la distancia desde el reflejo pupilar central hasta los márgenes de los párpados superior e inferior. Una MRD1 mayor de 5 mm indica retracción del párpado superior; una MRD2 menor de 5 mm indica retracción del párpado inferior. Más del 90 % de los pacientes con oftalmopatía tiroidea presentan algún grado de retracción del párpado superior.
• Puntuación de Actividad Clínica (PAC): una lista de verificación estandarizada de siete signos inflamatorios en la evaluación inicial (o diez signos en el seguimiento), que incluyen dolor orbitario espontáneo, dolor con el movimiento ocular, enrojecimiento del párpado, hinchazón del párpado, enrojecimiento de la conjuntiva, hinchazón de la conjuntiva (quemosis) e hinchazón de la carúncula (el tejido rosado en el ángulo interno del ojo). Una puntuación de 3 o más sobre 7 indica enfermedad activa.
• Pruebas de visión cromática: Las láminas de Ishihara o Hardy-Rand-Rittler (HRR) detectan defectos de visión cromática adquiridos en etapas tempranas que indican disfunción del nervio óptico antes de que disminuya la agudeza visual. Las láminas HRR son más sensibles para el tipo de defectos de visión cromática que se observan en la oftalmopatía tiroidea. Cualquier defecto de visión cromática adquirido es anormal y requiere una evaluación adicional urgente.
• Prueba automatizada del campo visual: una prueba computarizada que mapea todo el campo de visión. Los puntos ciegos centrales o paracentrales son el hallazgo más común en la compresión del nervio óptico relacionada con la oftalmopatía tiroidea. La prueba del campo visual es obligatoria cuando se sospecha compresión del nervio óptico.
• Examen pupilar para detectar defecto pupilar aferente (DPA): La prueba de la linterna oscilante detecta la función asimétrica del nervio óptico entre ambos ojos. Un DPA positivo es altamente específico para el daño del nervio óptico.
• Sensibilidad al contraste y potenciales evocados visuales (PEV): estas pruebas detectan el daño subclínico del nervio óptico antes que las pruebas de agudeza visual estándar y se utilizan en pacientes de alto riesgo, en particular hombres mayores y personas con diabetes.
• Evaluación de la película lagrimal: El tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT, por sus siglas en inglés) y la prueba de Schirmer miden la estabilidad y el volumen de la película lagrimal para caracterizar el componente de enfermedad del ojo seco de la oftalmopatía tiroidea, que está presente en la gran mayoría de los pacientes.

• TSH, T4 libre, T3 libre: para confirmar el estado tiroideo y orientar el tratamiento antitiroideo. Mantener el eutiroidismo es fundamental para el control de la enfermedad orbitaria.
• Los TRAb (anticuerpos contra el receptor de TSH, TBII o inmunoglobulina estimulante de la tiroides, prueba TSI) son detectables en el 95-98% de los pacientes con oftalmopatía tiroidea asociada a la enfermedad de Graves mediante pruebas modernas de tercera generación. Los niveles de TRAb se correlacionan con la actividad y la gravedad de la enfermedad. El bioensayo TSI proporciona información funcional y se correlaciona específicamente con la actividad de la enfermedad orbitaria. Las pruebas de TRAb tienen fines tanto diagnósticos como pronósticos.
• Glucemia y HbA1c: Estas pruebas detectan la diabetes, que aumenta drásticamente el riesgo de compresión del nervio óptico en la oftalmopatía tiroidea.
• Perfil lipídico en ayunas: La hiperlipidemia es un factor de riesgo modificable para la displasia trofoblástica aguda, y el uso de estatinas tiene un efecto protector.

La oftalmopatía tiroidea no tiene cura, pero es altamente controlable. Las decisiones de tratamiento se basan en dos preguntas: ¿Está activa la enfermedad (hay inflamación persistente) y cuál es su gravedad? La enfermedad activa responde a tratamientos antiinflamatorios que actúan sobre el proceso inmunitario subyacente. La enfermedad inactiva no responde a la inmunosupresión; los cambios estructurales residuales se abordan mediante una secuencia específica y ordenada de cirugías de rehabilitación: primero, descompresión orbitaria (si es necesaria); luego, cirugía de estrabismo (si es necesaria); y finalmente, cirugía de párpados. El orden es crucial e irreversible. Su equipo médico en un centro especializado en oftalmopatía tiroidea le guiará en cada fase y le ayudará a comprender qué tratamientos son apropiados para su etapa específica de la enfermedad.

Independientemente de la gravedad o la actividad de la enfermedad, las siguientes medidas protegen los ojos y mejoran la comodidad durante todo el curso de la oftalmopatía tiroidea:

• Gotas lubricantes oftálmicas sin conservantes: se utilizan cada una o dos horas durante el día para proteger la superficie corneal expuesta. La pomada lubricante se utiliza por la noche en pacientes con cierre incompleto de los párpados.
• Gafas con vendaje ocular nocturno o con cámara húmeda: Estas protegen la córnea de la exposición durante el sueño cuando hay lagoftalmos (cierre incompleto).
• Gafas de sol con protectores laterales y lentes prismáticas: Las gafas de sol envolventes que bloquean los rayos ultravioleta (UV) reducen la fotofobia y la evaporación de las lágrimas. Las lentes de prisma de Fresnel o las gafas con prisma tallado pueden corregir la visión doble estable de ángulo pequeño en casos de enfermedad inactiva.
• Elevación de la cabecera de la cama: Dormir con la cabeza elevada reduce la acumulación de líquido alrededor de los ojos durante la noche, que depende de la gravedad.
• Optimización del estado tiroideo: Mantener el eutiroidismo con fármacos antitiroideos (se prefiere el metimazol para uso a largo plazo), betabloqueantes para el control de los síntomas o cirugía de tiroides es el paso más importante en el manejo sistémico continuo.
• Abandono del tabaquismo: En cada consulta se debe ofrecer asesoramiento y farmacoterapia para dejar de fumar, ya que el tabaquismo es el factor modificable más importante que influye en la gravedad de la enfermedad y en la resistencia al tratamiento.

Para pacientes con oftalmopatía tiroidea leve activa (ojos muy abiertos e inflamación leve de los tejidos blandos sin proptosis significativa, visión doble ni riesgo de pérdida de visión), la suplementación con selenio a razón de 200 mcg de selenito de sodio al día durante seis meses es el tratamiento de primera línea basado en la evidencia, respaldado por un ensayo clínico aleatorizado y controlado. El selenio reduce la inflamación, disminuye la actividad de la enfermedad y reduce significativamente la progresión a una forma más grave. Se tolera bien y presenta pocos efectos secundarios. Es fundamental un seguimiento riguroso para detectar la progresión y poder intensificar el tratamiento rápidamente si fuera necesario.

La metilprednisolona intravenosa (IV-MP, nombre comercial Solu-Medrol®) es el tratamiento inmunosupresor de primera línea para la oftalmopatía tiroidea activa de moderada a grave, recomendado por las guías del Grupo Europeo de Orbitopatía de Graves (EUGOGO). Se administra mediante infusión intravenosa —no en comprimidos orales— porque la vía intravenosa es más eficaz y mejor tolerada que los esteroides orales en las dosis necesarias para tratar la inflamación orbitaria. El protocolo estándar para la enfermedad de moderada a grave consiste en 500 mg IV una vez por semana durante seis semanas, seguidos de 250 mg IV una vez por semana durante otras seis semanas, para una dosis acumulada total de 4,5 gramos. Se controlan las pruebas de función hepática, la glucemia y la presión arterial durante todo el tratamiento, ya que la elevación de las enzimas hepáticas, la hiperglucemia y la hipertensión arterial son los efectos secundarios más importantes. Se utiliza un protocolo más intensivo —dosis más altas administradas durante tres días consecutivos, repetidas la semana siguiente— para la enfermedad que amenaza la visión y causa compresión del nervio óptico. Nunca se debe interrumpir el tratamiento con esteroides de forma abrupta, ya que la reactivación se produce en hasta el 25% de los pacientes cuando se suspende prematuramente.

Teprotumumab (Tepezza®) es la primera y única terapia dirigida aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) específicamente para la oftalmopatía tiroidea (TED), aprobada el 21 de enero de 2020. Actúa mediante un mecanismo fundamentalmente diferente al de los esteroides: es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor IGF-1R en los fibroblastos orbitarios, interrumpiendo directamente la vía de señalización molecular que impulsa la expansión de la grasa orbitaria, el agrandamiento muscular y la acumulación de ácido hialurónico. Teprotumumab se administra en una serie de ocho infusiones intravenosas durante aproximadamente 21 semanas (la primera infusión a 10 mg/kg de peso corporal, seguida de siete infusiones adicionales a 20 mg/kg, administradas cada tres semanas). En el ensayo clínico pivotal OPTIC de fase 3, el 83 % de los pacientes tratados con teprotumumab experimentaron una reducción significativa de la proptosis (protrusión ocular de 2 mm o más), en comparación con solo el 10 % en el grupo placebo. La visión doble mejoró en un número significativamente mayor de pacientes tratados con teprotumumab. Muchos pacientes mantienen la mejoría durante un año o más después de completar el ciclo de infusión. Teprotumumab también es eficaz en algunos pacientes con TED inactiva que no han respondido a otros tratamientos, aunque originalmente fue aprobado para la enfermedad activa. Los efectos secundarios importantes incluyen calambres y espasmos musculares, cambios en la audición (incluida la pérdida auditiva neurosensorial, tinnitus y la sensación de que la propia voz suena demasiado alta, llamada autofonía), aumento del azúcar en sangre, náuseas, adelgazamiento del cabello y fatiga. Se recomienda una prueba de audición (audiograma) antes de comenzar el tratamiento con teprotumumab y durante el mismo, especialmente para pacientes con problemas auditivos preexistentes. El nivel de azúcar en sangre debe controlarse cuidadosamente en pacientes con diabetes. Teprotumumab no debe utilizarse durante el embarazo porque la vía del IGF-1R que bloquea es fundamental para el desarrollo fetal normal.

Cuando los esteroides intravenosos o el teprotumumab son insuficientes o no se toleran, se utilizan medicamentos inmunosupresores adicionales. El micofenolato mofetilo (CellCept®) es un inmunosupresor ahorrador de esteroides que se añade o se utiliza en lugar de la metilprednisolona intravenosa para la oftalmopatía tiroidea activa de moderada a grave. El rituximab (Rituxan®) es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que reduce las células B (las células inmunitarias que producen TRAbs) y se utiliza como tratamiento biológico de segunda línea para pacientes cuya enfermedad no responde a los esteroides. El tocilizumab (Actemra®) es un bloqueador del receptor de IL-6 que ha demostrado ser beneficioso en la oftalmopatía tiroidea de moderada a grave resistente a los esteroides, mejorando la proptosis y los movimientos oculares en la mayoría de los pacientes tratados.

Para los síntomas específicos de los párpados durante la fase activa, las inyecciones de toxina botulínica (Botox®) en los músculos hiperactivos del párpado superior pueden reducir temporalmente la retracción palpebral y proteger la superficie corneal mientras se espera la corrección quirúrgica definitiva. Las inyecciones de relleno de ácido hialurónico y los corticosteroides inyectables también pueden utilizarse en pacientes seleccionados para el tratamiento específico de los párpados. Las gotas oftálmicas antiinflamatorias de venta con receta, como la ciclosporina (Restasis®) y el lifitegrast (Xiidra®), se utilizan fuera de indicación para tratar el importante componente de ojo seco y enfermedad de la superficie ocular de la oftalmopatía tiroidea.

La radioterapia orbitaria, que administra un tratamiento de radiación fraccionada cuidadosamente en la órbita ocular, se utiliza como tratamiento complementario para la oftalmopatía tiroidea activa de moderada a grave que no ha respondido adecuadamente a los esteroides intravenosos. El protocolo estándar administra 20 Gy por ojo en 10 fracciones durante 10 días mediante un acelerador lineal. La radiación actúa sobre las células inmunitarias y los fibroblastos activados en la órbita, reduciendo la inflamación y, potencialmente, ralentizando la progresión del agrandamiento muscular. Generalmente no se utiliza como tratamiento único para la enfermedad activa, pero puede ayudar a algunos pacientes a evitar la cirugía o a controlar una enfermedad que ha sido difícil de manejar con medicamentos. La radioterapia orbitaria está contraindicada en pacientes con hipertensión arterial grave o retinopatía diabética, ya que estas afecciones aumentan el riesgo de daño vascular ocular relacionado con la radiación.