Las mutaciones en un gen llamado KRAS impulsan muchos casos de cáncer de páncreas, pulmón y colorrectal. Un estudio dirigido por la Dra. Kamini Singh y sus colegas del Centro Oncológico Integral Montefiore Einstein ha descubierto una forma hasta ahora desconocida en la que el gen KRAS mutado contribuye al crecimiento tumoral. Los hallazgos, publicados en la edición en línea del 23 de junio de Informes celulares, revelan una nueva vulnerabilidad en este mecanismo que podría conducir a tratamientos más eficaces para los cánceres impulsados ​​por KRAS.

Las células sintetizan proteínas copiando primero las instrucciones genéticas del ADN en el ARN mensajero (ARNm). Los ribosomas —pequeñas estructuras dentro de las células— leen esas instrucciones para construir las proteínas. Los científicos saben desde hace tiempo que la proteína KRAS mutante aumenta la producción de proteínas para favorecer el crecimiento de las células cancerosas, pero aún no se comprende con exactitud cómo lo hace.

Mediante una técnica denominada perfilado de ribosomas, los investigadores descubrieron que la proteína KRAS mutante aumenta selectivamente la producción de proteínas que construyen y mantienen la maquinaria de síntesis proteica de la célula. En lugar de actuar a través de las vías de producción de proteínas ya conocidas, la proteína KRAS mutante utiliza un mecanismo previamente desconocido para fortalecer el sistema del que dependen las células cancerosas para sobrevivir y multiplicarse.

El equipo también descubrió que los fármacos que bloquean KRAS interrumpen este proceso. En células de cáncer de páncreas humanas, los inhibidores de KRAS provocaron que los ribosomas se detuvieran y, en ocasiones, chocaran, generando una forma de estrés celular que interfería con la producción eficiente de proteínas.

Estos hallazgos se producen en un momento en que las terapias dirigidas a KRAS están demostrando ser prometedoras en pacientes. A principios de este año, un ensayo clínico de fase III reveló que el inhibidor de KRAS, daraxonrasib, mejoró significativamente los resultados en personas con tumores pancreáticos que presentaban mutaciones específicas de KRAS. El nuevo estudio ayuda a explicar cómo la proteína KRAS mutada favorece el crecimiento tumoral y sugiere que la combinación de inhibidores de KRAS con fármacos que actúan sobre otras vías de síntesis de proteínas podría aumentar la eficacia de los tratamientos y ayudar a superar la resistencia a los fármacos.

El Dr. Singh es profesor adjunto de farmacología molecular en el Albert Einstein College of Medicine .