Resumen

Se trata de un estudio clínico de fase 3, aleatorizado, controlado, multicéntrico y abierto, que compara VO en combinación con nivolumab frente al tratamiento Physician's Choice para pacientes con melanoma cutáneo irresecable en estadio IIIb-IV cuya enfermedad progresó con un régimen que contenía anti-PD-1 y anti-CTLA-4 (administrado como régimen combinado o en secuencia) o que no son candidatos para el tratamiento con una terapia anti-CTLA-4.

Edad: 12 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/11/2024

Fecha de finalización principal (estimada): 01/01/2029

Fecha estimada de finalización del estudio: 08/31/2034

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Criterios de elegibilidad

Edad: 12 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios clave de inclusión:

I 1. Hombre o mujer que tenga 12 años de edad o más en el momento de firmar el consentimiento informado.

1. Pacientes con melanoma cutáneo metastásico o irresecable confirmado histológica o citológicamente en estadio IIIb a IV/M1a a M1d, según el sistema de estadificación AJCC, 8.ª edición).

I 3. Progresión confirmada de la enfermedad (PD) con un tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 y un tratamiento con anticuerpos anti-CTLA-4, administrados como un régimen combinado (por ejemplo, nivolumab + ipilimumab) o en secuencia.

1. El tratamiento previo con terapia anti-PD-1 debe haber continuado durante un mínimo de 8 semanas (nota: el tratamiento previo con terapia pembrolizumab cuando se administró cada 6 semanas debe haber continuado durante un mínimo de 12 semanas [es decir, 2 ciclos de tratamiento]). Se puede haber administrado cualquier número de dosis de terapia anti-CTLA-4 previa en combinación con un anti-PD-1. La terapia que contiene anti-PD-1 debe ser la línea de tratamiento inmediatamente anterior a la aleatorización (para pacientes con mutación BRAF, véase I 4).

2. Los pacientes que, a juicio del médico, no son candidatos para el tratamiento con un anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, debido a comorbilidades clínicamente significativas documentadas o antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario) son elegibles para el estudio si tienen PD confirmada con un anticuerpo anti-PD-1 (incluida la recaída de la enfermedad irresecable durante la terapia adyuvante o < 6 meses después de finalizar la terapia adyuvante).

3. La progresión de la enfermedad debe haber sido confirmada y documentada mediante evaluación clínica o radiológica en dos ocasiones, con un intervalo mínimo de cuatro semanas, durante el tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-CTLA-4. La confirmación radiológica de la progresión de la enfermedad puede ocurrir durante el período de selección para este estudio. El tratamiento previo con terapia anti-PD-1 debe haber continuado desde el momento de la progresión tumoral inicial hasta la confirmación de la progresión de la enfermedad (es decir, sin que se haya omitido ninguna dosis de la terapia anti-PD-1).

Nota: Si la progresión radiográfica en la exploración inicial donde se documentó la progresión de la enfermedad (PD) se acompaña de una clara progresión clínica, definida como un deterioro del estado funcional directamente atribuible a la enfermedad o un aumento de los síntomas relacionados con la enfermedad, no es necesario continuar con la terapia anti-PD-1. En pacientes con PD documentada durante el tratamiento adyuvante con terapia anti-PD-1, se puede utilizar una biopsia confirmatoria en lugar de una exploración confirmatoria.

4. Debe tener documentado el estado de mutación BRAF V600 o dar su consentimiento para la prueba de mutación BRAF V600 según los estándares institucionales locales durante el período de selección. Los pacientes con mutación BRAF deben haber recibido terapia dirigida a BRAF (con o sin un inhibidor de MEK) antes de la aleatorización, a menos que el investigador considere que no está clínicamente indicada debido a una condición médica concurrente o toxicidad previa.

Nota: La exposición previa a la terapia dirigida a BRAF (con o sin un inhibidor de MEK) incluye el tratamiento en el contexto adyuvante. Una línea de terapia dirigida a BRAF (con o sin un inhibidor de MEK) puede ser el tratamiento sistémico más reciente administrado antes de la aleatorización.

I 5. Tiene al menos 1 tumor medible de ≥ 1 cm en su diámetro más largo (o diámetro más corto para los ganglios linfáticos) y lesión(es) inyectable(s) de al menos 1 cm en su diámetro más largo.

6. Tiene una función hematológica adecuada, que incluye:

1. Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 2,0 × 10⁹/L

2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L

3. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L

4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos [GR] dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco)

7. Tiene una función hepática adecuada, que incluye:

1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN; \< 2,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert conocido o metástasis hepáticas)

2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × LSN (o ≤ 5,0 × LSN, si hay metástasis hepáticas)

3. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5,0 × LSN, si hay metástasis hepáticas u óseas) I 8. Tiene una función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/minuto/1,73 m2 (medido utilizando la fórmula de la Colaboración para la Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI]).

I 9. Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN (o índice internacional normalizado [INR] ≤ 1,3) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN. Nota: Los pacientes que reciben terapia anticoagulante crónica pueden ser aleatorizados si el INR objetivo es ≤ 2,5. Para los pacientes que requieren inyección profunda de VO, el INR debe ser < 1,5 en el momento de la inyección.

I 10. Estado funcional ECOG (PS) de 0 a 1 para pacientes de 18 años o más, o un Lansky PS ≥ 80 para pacientes de 12 a 17 años de edad.

I 11. Esperanza de vida de al menos 3 meses. I 12. Los pacientes, tanto hombres como mujeres, con potencial reproductivo deben comprometerse a evitar el embarazo o embarazar a su pareja y cumplir con los requisitos de anticoncepción altamente eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de cualquier tratamiento del estudio.

I 13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba sérica negativa de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de β hCG dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

I 14. Capaz de dar un consentimiento informado por escrito que incluya la voluntad de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI).

Criterios de exclusión clave:

E 1. Melanoma mucoso o uveal primario. E 2. Más de 2 líneas de terapia sistémica para melanoma avanzado. Nota: Se permite una línea adicional de terapia anti-PD-1 en el contexto adyuvante o neoadyuvante si el paciente estuvo libre de tratamiento y de progresión de la enfermedad durante al menos 6 meses y posteriormente tuvo progresión de la enfermedad confirmada con una terapia con anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4 administrada en el contexto avanzado.

E 3. Hepatitis B aguda o crónica conocida (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C aguda o crónica conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

Nota: Los pacientes que hayan recibido un tratamiento eficaz son elegibles para la aleatorización. Los pacientes deben dar negativo para HBsAg y ARN del VHC.

E 4. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No se requiere realizar la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local o esté clínicamente indicado.

E 5. Infecciones herpéticas significativas activas o complicaciones previas de la infección por HSV-1 (por ejemplo, queratitis herpética o encefalitis) o que requiera el uso intermitente o crónico de antivirales sistémicos (orales o intravenosos) con actividad antiherpética conocida (por ejemplo, aciclovir).

Nota: Los pacientes con herpes labial esporádico pueden ser asignados aleatoriamente si no presentan herpes labial activo en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

E 6. Haber tenido una infección sistémica que requiriera antibióticos intravenosos u otra infección activa grave que requiriera tratamiento antimicrobiano, antiviral o antifúngico dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis.

E 7. Evidencia de compresión de la médula espinal o alto riesgo de compresión de la médula espinal.

E 8. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa en el momento de la evaluación. Los pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central son elegibles si han recibido el tratamiento estándar para la enfermedad del sistema nervioso central (como radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica radical seguida de radioterapia) y tienen evidencia de estabilidad de la enfermedad en 2 exploraciones posteriores realizadas con un intervalo mínimo de 4 semanas.

E 9. Lactato deshidrogenasa (LDH) sérica > 2 × LSN. E 10. Cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de todas las complicaciones agudas de todos los procedimientos previos antes de la aleatorización.

E 11. Neoplasia maligna previa activa en los últimos 3 años, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ (sin componente invasivo) de próstata, cuello uterino o mama.

E 12. Antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, incluyendo miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (definida como clasificación funcional III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York), o angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de VO.

E 13. Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con terapia inmunológica previa, excepto aquellas que es poco probable que reaparezcan con contramedidas estándar (por ejemplo, reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal).

E 14. Antecedentes o evidencia de trastorno psiquiátrico, abuso de sustancias (incluido el abuso de sustancias por vía intravenosa) o cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativo (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, supondría un riesgo para la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

E 15. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no sea en el mejor interés del paciente participar, en opinión del investigador tratante.

E 16. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiere tratamiento sistémico.

E 17. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o que actualmente padece neumonitis.

E 18. Terapia previa con virus oncolíticos u otra terapia administrada por vía intratumoral.

E 19. Requiere el uso crónico de antivirales sistémicos (orales o intravenosos) con actividad antiherpética conocida (por ejemplo, aciclovir).

E 20. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

E 21. Terapias sistémicas contra el cáncer dentro de 5 vidas medias o 4 semanas después de la primera dosis, lo que sea más corto.

E 22. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

E 23. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio o no se ha recuperado de la radioterapia.

E 24. Afecciones que requieren tratamiento con dosis inmunosupresoras (> 10 mg por día de prednisona o equivalente) de corticosteroides sistémicos distintos de la terapia de reemplazo de corticosteroides 14 días antes de la aleatorización.

Nota: No se excluye a los pacientes que requieren un tratamiento breve (≤ 7 días) o corticosteroides (por ejemplo, como profilaxis para estudios de imagen debido a hipersensibilidad a los agentes de contraste). Se permiten dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, siempre que la dosis no supere los 10 mg/día de equivalente de prednisona.

E 25. Antecedentes de alergia o sensibilidad a los componentes del fármaco en estudio (VO, nivolumab, pembrolizumab o relatlimab) o a cisplatino o carboplatino o paclitaxel (dependiendo de la cohorte) o tratamiento previo con anticuerpos monoclonales.

E 26. Tratamiento con preparados botánicos (por ejemplo, suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinados al apoyo general de la salud o al tratamiento de la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.

E 27. Es una persona que está privada de libertad por una orden administrativa o judicial, o en una situación de emergencia, o que está hospitalizada involuntariamente.