Resumen

Este ensayo de fase II evalúa los efectos de nivolumab en combinación con quimioterapia antes de la radioterapia en pacientes con carcinoma nasofaríngeo (CNF). La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como nivolumab, puede ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. Los fármacos quimioterapéuticos, como gemcitabina y cisplatino, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales: destruyéndolas, impidiendo su división o su propagación. La radioterapia utiliza rayos X de alta energía, partículas o semillas radiactivas para destruir las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. Los investigadores buscan determinar los efectos, tanto positivos como negativos, de añadir nivolumab a la quimioterapia en pacientes con CNF recién diagnosticado. Además, desean averiguar si los niños con CNF pueden recibir menos radioterapia y si esto reduce los efectos secundarios del tratamiento.

Edad: Desde recién nacidos hasta los 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 06/25/2024

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Evaluar la seguridad de combinar quimioterapia (cisplatino y gemcitabina) con un inhibidor de puntos de control inmunitarios anti-PD1 (nivolumab) en niños, adolescentes y adultos jóvenes con carcinoma nasofaríngeo (CNF) mediante la determinación de la tasa de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3 o superior según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE). OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar la supervivencia libre de eventos (SLE) a 2 años de niños, adolescentes y adultos jóvenes con CNF que reciben tratamiento con quimioinmunoterapia de inducción (CIT), seguida de quimiorradioinmunoterapia de consolidación (CRIT, cisplatino, nivolumab y radioterapia ajustada a la respuesta y con dosis reducida), y terapia de mantenimiento con nivolumab. II. Para evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) incluyendo respondedores completos y respondedores parciales (respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP]) de la CIT neoadyuvante. III. Para evaluar la viabilidad de combinar quimioterapia (cisplatino y gemcitabina) con un inhibidor de puntos de control inmunitarios anti-PD1 (nivolumab) en niños, adolescentes y adultos jóvenes con carcinoma nasofaríngeo (CNF). IV. Para evaluar la incidencia acumulada de recaída local y a distancia. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Estimar la SLE a 5 años y la supervivencia global (SG) de niños con CNF que son tratados con CIT de inducción seguida de CRIT de consolidación y terapia de mantenimiento con nivolumab. II. Para comparar la respuesta evaluada mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con fludeoxiglucosa F18 (FDG) versus resonancia magnética (RM). III. Para determinar los resultados del tratamiento para pacientes tratados con radiación por protocolo versus (vs) desviación. IV. Para evaluar los resultados comparando pacientes que reciben radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con terapia de protones. V. Para medir objetivamente la toxicidad aguda y a largo plazo, incluidos los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y los efectos tardíos de la radiación. VI. Para evaluar la disfunción de la deglución utilizando medidas de resultados informados por el paciente (PRO) para niños y adultos a lo largo del protocolo durante un máximo de 5 años. VII. Para evaluar la calidad de vida (CV) utilizando el cuestionario multidimensional del Sistema de Información de Medición de Resultados Informados por el Paciente (PROMIS) a lo largo del protocolo durante un máximo de 5 años. VIII. Para correlacionar la relación linfocitos/monocitos en los recuentos sanguíneos completos (CBC) con la respuesta al tratamiento y los resultados. IX. Para recolectar y almacenar muestras (incluidos tumores, sangre y heces) para futuros estudios de investigación. ESQUEMA: TERAPIA DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben nivolumab por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, gemcitabina IV durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo, y cisplatino IV durante 3-6 horas el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 21 días durante 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben nivolumab IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo y cisplatino IV durante 3-6 horas el día 1 de los ciclos 1-2. El tratamiento se repite cada 21 días durante 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también reciben radioterapia concurrente en el ensayo. TERAPIA DE MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben nivolumab IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días durante 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a ecocardiografía (ECO) o gammagrafía de adquisición multigate (MUGA) durante la selección y según esté clínicamente indicado en el ensayo. Los pacientes se someten a resonancia magnética (RM), PET con FDG y tomografía computarizada (TC) durante todo el ensayo y radiografía de tórax durante el seguimiento. Los pacientes también se someten a radiografía dental en el ensayo. Los pacientes pueden someterse opcionalmente a una biopsia de tejido y a la toma de muestras de sangre y heces durante la fase de selección y durante el ensayo clínico. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante 12 meses, cada 6 meses hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la finalización del tratamiento y, posteriormente, anualmente hasta que hayan transcurrido 5 años desde la finalización del tratamiento.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener ≤ 21 años de edad al momento de inscribirse en el estudio.

* Carcinoma nasofaríngeo (CNF) en estadio II-IV según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) de reciente diagnóstico.

* Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de la malignidad en el diagnóstico original.

* Si bien la presentación de tejido tumoral para la iniciativa de caracterización molecular no es un requisito para ser elegible, se recomienda encarecidamente.

* Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de la malignidad en el diagnóstico original.

* Si bien la presentación de tejido tumoral para la iniciativa de caracterización molecular no es un requisito para ser elegible, se recomienda encarecidamente.

* Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional de Lansky (para pacientes ≤ 16 años de edad) o de Karnofsky (para pacientes > 16 años de edad) de ≥ 60 %.

* Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/µL (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia según el protocolo)

* Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL (independiente de transfusiones) (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia del protocolo)

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica ≥ 60 mL/min/1,73 m² o (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia del protocolo)

* Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia del protocolo) Edad: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

1 mes a \< 6 meses: 0,4 mg/dL (hombres); 0,4 mg/dL (mujeres) 6 meses a \< 1 año: 0,5 mg/dL (hombres); 0,5 mg/dL (mujeres)

1 a \< 2 años: 0,6 mg/dL (hombres); 0,6 mg/dL (mujeres) 2 a \< 6 años: 0,8 mg/dL (hombres); 0,8 mg/dL (mujeres) 6 a \< 10 años 1 mg/dL (hombres); 1 mg/dL (mujeres) 10 a <13 años: 1,2 mg/dL (hombres); 1,2 mg/dL (mujeres) 13 a < 16 años: 1,5 mg/dL (hombres); 1,4 mg/dL (mujeres)

≥ 16 años: 1,7 mg/dL (hombres); 1,4 mg/dL (mujeres)

* Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) para la edad, y (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia del protocolo)

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) ≤ 135 U/L* (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia del protocolo)

* Note: For the purpose of this study, the ULN for SGPT (ALT) has been set to the value of 45 U/L

* Fracción de acortamiento ≥ 27% según ecocardiograma, o

* Fracción de eyección ≥ 50% según angiografía con radionúclidos

* No evidence of dyspnea at rest, no exercise intolerance, and a pulse oximetry \> 94% if there is clinical indication for determination

* Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz, con carga viral indetectable en un plazo de 6 meses y recuento de linfocitos T superior al límite inferior de la normalidad, son elegibles para este ensayo.

* For patients with evidence of chronic hepatitis B virus (HBV) infection, the HBV viral load must be undetectable on suppressive therapy, if indicated. Patients with a history of hepatitis C virus (HCV) infection must have been treated and cured. For patients with HCV infection who are currently on treatment, they are eligible if they have an undetectable HCV viral load

Criterios de exclusión:

* Pacientes que recibieron radioterapia previa en la cabeza o el cuello.

* Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia para el tratamiento de cualquier tipo de cáncer en los últimos 3 años. Estos pacientes también deben estar en remisión.

* Pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia

* Pacientes con una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

* Nota: No se excluirá a los pacientes con asma bien controlada y que no hayan necesitado esteroides sistémicos para el tratamiento del asma en los últimos 12 meses.

* Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 0,25 mg/kg (10 mg) diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 14 días o con otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 30 días posteriores a la inscripción. Se permiten esteroides inhalados o tópicos, y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 0,25 mg/kg (10 mg) diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

* Pacientes con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual

* Pacientes con carga viral detectable del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C, o tuberculosis activa.

* Pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órgano sólido o alogénico hematopoyético en algún momento.

* Debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos observados en estudios con animales, se debe obtener una prueba de embarazo negativa en mujeres en edad fértil, definidas como mujeres posmenárquicas. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

* Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas deben aceptar practicar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptados y altamente efectivos al mismo tiempo o abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 5 meses después de la última dosis de nivolumab, 6 meses después de la última dosis de gemcitabina y 14 meses después de la última dosis de cisplatino, lo que ocurra más tarde.

* Los varones en edad fértil que sean sexualmente activos deben aceptar practicar un método anticonceptivo médicamente aceptado y altamente eficaz o abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis de gemcitabina y 11 meses después de la última dosis de cisplatino, lo que ocurra más tarde.

* Las mujeres en período de lactancia no son elegibles a menos que hayan aceptado no amamantar a sus bebés desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 5 meses después de la última dosis de nivolumab.

* All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met