Resumen

El objetivo de este estudio de fase 2b es caracterizar la relación dosis-respuesta y evaluar la seguridad y la eficacia de tres dosis únicas diferentes de TIN816 en participantes adultos hospitalizados en una unidad de cuidados intensivos con diagnóstico de lesión renal aguda asociada a sepsis (LRA-AS).

Edad: De 18 a 85 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/18/2024

Fecha de finalización principal (estimada): 02/25/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 05/20/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de cuatro brazos, de grupos paralelos, de fase 2b para la determinación de la dosis. El estudio reclutará participantes adultos hospitalizados con diagnóstico de sepsis e insuficiencia renal aguda (IRA). El estudio consta de un período de selección (24-48 horas), un período de tratamiento (Día 1) y un período posterior al tratamiento (Día 2 a 90). La selección se realizará durante la hospitalización en la UCI (o unidad de cuidados intermedios/UCI intermedia), donde los participantes potenciales se someterán a una evaluación para determinar la presencia de sepsis e IRA. En el Día 1 del tratamiento, los participantes que cumplan los criterios de elegibilidad en la selección y al inicio del estudio serán aleatorizados en una proporción de 3:1:1:3 para recibir un tratamiento único de TIN816 o placebo mediante infusión intravenosa, de forma enmascarada tanto para el participante como para el investigador. Al Día 1 del tratamiento le sigue un período posterior al tratamiento de 90 días para evaluar la seguridad y la eficacia. Se planea un análisis intermedio (AI) cuando aproximadamente 120 participantes completen la visita del Día 30. Se realizará un análisis final una vez que todos los participantes hayan completado el día 90.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 18 a 85 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. Se deberá obtener el consentimiento informado por escrito de conformidad con la normativa local.

2. De ≥ 18 a ≤ 85 años de edad

3. Ingresado en la UCI o en la unidad de cuidados intermedios/unidad de cuidados de alta dependencia (UCI-A).

4. Diagnóstico de sepsis según los criterios definidos por las Terceras Definiciones de Consenso Internacional para la Sepsis y el Shock Séptico (Sepsis-3) basadas en:

* Infección sospechada o confirmada Y

* Aumento agudo de la puntuación SOFA de 2 o más (excluyendo el componente renal). Se debe asumir que la puntuación SOFA basal es cero a menos que se sepa que el participante tiene una disfunción orgánica preexistente (aguda o crónica) antes del inicio de la infección.

5. Diagnóstico de IRA en estadio 1 o superior según el siguiente criterio en el momento de la aleatorización:

Un aumento absoluto de la creatinina sérica o plasmática de ≥ 0,3 mg/dL (≥ 26,5 µmol/L) en un plazo de 48 horas o que se presume que se produjo en las 48 horas anteriores en comparación con la creatinina sérica de referencia.

* Para los participantes con IRA adquirida en el hospital, se debe utilizar como valor de referencia un nivel estable de creatinina sérica obtenido en el hospital antes del diagnóstico de IRA.

* Para los participantes que provienen de la comunidad, la creatinina sérica de referencia debe estimarse utilizando el siguiente orden de preferencia:

1. El valor más reciente registrado dentro de los 3 meses posteriores al ingreso hospitalario. Si no está disponible:

2. El valor más reciente registrado entre 3 y 12 meses antes del ingreso hospitalario. Si no está disponible:

3. Al ingreso hospitalario

Criterios de exclusión

1. No se espera que sobreviva 24 horas.

2. No se espera que sobreviva durante 30 días debido a afecciones médicas distintas a la SA-AKI.

3. Antecedentes de enfermedad renal crónica con una tasa de filtración glomerular estimada documentada <30 ml/min antes del ingreso hospitalario.

4. TFG <45 ml/min al ingreso sin ninguna otra TFG sérica de referencia en los últimos 12 meses.

5. Recibir terapia de reemplazo renal (TRR) o haberse tomado la decisión de iniciarla dentro de las 24 horas posteriores a la aleatorización.

6. El peso es inferior a 40 kg o superior a 125 kg.

7. Limitaciones al uso de ventilación mecánica, terapia de reemplazo renal o vasopresores/inotrópicos (Nota: las limitaciones en la reanimación cardiopulmonar (RCP), por ejemplo, las órdenes de no reanimar, no son un criterio de exclusión a menos que estén asociadas con un probable mal pronóstico en las próximas 24 horas).

8. Diagnóstico de sepsis según los criterios de inclusión de sepsis durante un período superior a 72 horas antes del ingreso en la UCI.

9. Diagnóstico de IRA según los criterios de inclusión de IRA durante las 48 horas posteriores al ingreso en la UCI.

10. Incapacidad para administrar el fármaco del estudio dentro de las 24 horas posteriores al diagnóstico de IRA según los criterios de inclusión de IRA.

11. Presencia de IRA, en opinión del investigador, sugerida por manifestaciones clínicas, por ejemplo, oliguria prolongada o disfunción renal grave al ingreso sin antecedentes de ERC, durante un período superior a 24 horas antes de la administración del fármaco del estudio.

12. Evidencia de recuperación de la IRA según el criterio clínico del investigador previo a la aleatorización.

13. La IRA probablemente se deba a otras causas distintas de la sepsis, como fármacos nefrotóxicos (antiinflamatorios no esteroideos (AINE), contraste, aminoglucósidos, etc.) o relacionadas con la perfusión renal (aneurisma aórtico abdominal agudo, disección, estenosis de la arteria renal), obstrucción urinaria.

14. Antecedentes documentados (confirmados por biopsia) o sospechados de enfermedades renales agudas o subagudas, como la nefritis glomerular rápidamente progresiva (NGRP) y la nefritis intersticial aguda (NIA).

15. Pacientes que se encuentran en el período post-nefrectomía.

16. Pacientes con incapacidad permanente

17. Pacientes que presentan trombocitopenia en el momento de la evaluación inicial (recuento de plaquetas <50.000 por microlitro) que tienen sangrado activo/no controlado o que presentan afecciones actuales o pasadas que indican un alto riesgo de sangrado en opinión del investigador (por ejemplo, coagulopatías, antecedentes de sangrado importante no traumático, etc.).

18. Pacientes inmunodeprimidos

* Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia

* Pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor o que están en tratamiento crónico con dosis altas (terapia con dosis altas que supera las 2 semanas de tratamiento) de esteroides equivalentes a prednisona/prednisolona 0,5 mg/kg/día, incluidos los pacientes trasplantados de órganos sólidos. Se pueden incluir pacientes con choque séptico tratados con corticosteroides (según las Guías para la Supervivencia a la Sepsis).

19. Pacientes con tuberculosis latente o activa conocida o presunta según la historia clínica o las imágenes, por ejemplo, pacientes en tratamiento preventivo de la tuberculosis o contactos cercanos/domésticos de pacientes con tuberculosis pulmonar.

20. Infección activa conocida por hepatitis B o C (diagnóstico clínico o serología positiva para infección), o enfermedad hepática crónica avanzada, confirmada por una puntuación de Child-Pugh de 10-15 (Clase C).

21. Pancreatitis aguda sin fuente de infección establecida.

22. Neoplasia hematológica activa (se permiten neoplasias hematológicas previas que no estén recibiendo tratamiento activo).

23. Quemaduras que requieren tratamiento en la UCI.

24. Sepsis atribuida a COVID-19 confirmado

25. Uso de otros fármacos en investigación dentro de las 5 vidas medias posteriores a la inscripción, dentro de los 30 días (p. ej., moléculas pequeñas) o hasta que el efecto farmacodinámico esperado haya vuelto al nivel basal (p. ej., productos biológicos), lo que sea más prolongado; o más prolongado si así lo exigen las regulaciones locales.

26. Antecedentes de hipersensibilidad al tratamiento del estudio o a sus excipientes o a fármacos de clases químicas similares.

27. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, pudiera aumentar significativamente el riesgo para la seguridad de los participantes al participar en este estudio.

28. Mujeres con prueba de embarazo positiva, embarazadas o en período de lactancia.

29. Mujeres en edad fértil, a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante toda la duración del ensayo.