Resumen

Este ensayo de fase II/III examina si los pacientes que se han sometido a una extirpación quirúrgica de vejiga, riñón, uréter o uretra, pero que requieren un tratamiento adicional llamado inmunoterapia para ayudar a prevenir la reaparición de su cáncer de tracto urinario (urotelial), pueden ser identificados mediante un análisis de sangre. Muchos tipos de tumores tienden a perder células o liberar diferentes tipos de productos celulares, incluido su ADN, que se denomina ADN tumoral circulante (ADNtc), en el torrente sanguíneo antes de que los cambios puedan observarse en las exploraciones. Los profesionales sanitarios pueden medir el nivel de ADNtc en sangre u otros fluidos corporales para determinar qué pacientes tienen un mayor riesgo de progresión o recaída de la enfermedad. En este estudio, se utiliza un análisis de sangre para medir el ADNtc y determinar si aún hay cáncer en alguna parte del cuerpo después de la cirugía y si la administración de un tratamiento ayudará a eliminar el cáncer. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como nivolumab y relatlimab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer y puede interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. Este ensayo clínico podría ayudar a los médicos a determinar si la medición del ADN tumoral circulante en sangre permite identificar mejor a los pacientes que necesitan tratamiento adicional, si el tratamiento con nivolumab prolonga la vida de los pacientes y si el tratamiento de inmunoterapia adicional con relatlimab extiende el tiempo sin progresión de la enfermedad o prolonga la vida de los pacientes con cáncer urotelial que se han sometido a la extirpación quirúrgica de la vejiga, el riñón, el uréter o la uretra.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 02/02/2024

Fecha de finalización principal (estimada): 09/02/2030

Fecha estimada de finalización del estudio: 09/02/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Comparar la proporción de eliminación de ctDNA (es decir, ctDNA positivo \[+\] --\> ctDNA negativo \[-\]) a las 12 semanas en pacientes incluidos en la Cohorte A tratados con nivolumab adyuvante versus nivolumab + relatlimab (fase 2). II. Comparar la supervivencia global en pacientes incluidos en la Cohorte A tratados con nivolumab adyuvante versus nivolumab + relatlimab (fase 3). III. Comparar la supervivencia libre de enfermedad en pacientes incluidos en la Cohorte B aleatorizados a tratamiento inmediato con nivolumab con aquellos aleatorizados a vigilancia con tratamiento posterior con nivolumab solo al convertirse a ctDNA(+) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la supervivencia libre de enfermedad en pacientes incluidos en la Cohorte A tratados con nivolumab adyuvante versus nivolumab + relatlimab. II. Para definir la asociación entre la eliminación de ctDNA y la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global para los pacientes de la Cohorte A. III. Para comparar la supervivencia global en pacientes inscritos en la Cohorte B aleatorizados al tratamiento inmediato con nivolumab con aquellos aleatorizados a vigilancia con tratamiento posterior con nivolumab solo al convertirse en ctDNA(+). IV. Para determinar el tiempo de anticipación desde un ensayo de ctDNA(+) hasta la recurrencia radiográfica en pacientes inicialmente ctDNA(-) después de la cirugía definitiva inscritos en la Cohorte BV Para estimar la proporción de pacientes de la Cohorte B en el Brazo 4 que se convierten en ctDNA(+) y reciben nivolumab. VI. Para comparar la incidencia acumulada de pacientes de la Cohorte B que se convierten en ctDNA(+) entre los Brazos 3 y 4. VII. Para determinar la seguridad de nivolumab adyuvante más relatlimab. VIII. Comparar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en pacientes inscritos en la Cohorte A tratados con nivolumab adyuvante versus nivolumab + relatlimab según la recepción de terapia neoadyuvante que contiene bloqueo de puntos de control inmunitarios versus no terapia neoadyuvante que contiene bloqueo de puntos de control inmunitarios. IX. Comparar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en pacientes inscritos en la Cohorte B tratados con nivolumab adyuvante versus nivolumab + relatlimab según la recepción de terapia neoadyuvante que contiene bloqueo de puntos de control inmunitarios versus no terapia neoadyuvante que contiene bloqueo de puntos de control inmunitarios. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Explorar la cinética de los niveles cuantitativos de ctDNA (número medio de moléculas tumorales observadas por mL de plasma o MTM/ml) a lo largo del tiempo y la asociación entre la cinética del ctDNA y los resultados de tiempo hasta el evento. II. Estimar los costos y el valor de la atención en pacientes con un ensayo ctDNA(+) después de una cirugía radical tratados con nivolumab adyuvante versus nivolumab + relatlimab. III. Estimar los costos y el valor de la atención en pacientes con un ensayo ctDNA(-) después de una cirugía radical tratados con nivolumab adyuvante versus vigilancia con tratamiento posterior con nivolumab en el momento de la conversión a ctDNA(+). OBJETIVOS DE CALIDAD DE VIDA: I. Dentro de cada cohorte, comparar la supervivencia ajustada por calidad entre los brazos aleatorizados utilizando la Escala Europea de Calidad de Vida de Cinco Dimensiones y Cinco Niveles (EQ-5D-5L). II. Dentro de la Cohorte B, comparar la calidad de vida general (CV) medida por el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) - Núcleo 30 (QLQ-C30) entre el inicio y los 42 meses (calculado como el área bajo la curva) entre los brazos aleatorizados. III. Dentro de cada cohorte, comparar la calidad de vida general medida por el EORTC QLQ-C30 en cada punto temporal entre los brazos aleatorizados. IV. Dentro de cada cohorte, comparar la calidad de vida específica del cáncer de vejiga medida por el Cuestionario EORTC Bladder Cancer Muscle-Invasive 30 (QLQ-BLM30) en cada punto temporal entre los brazos aleatorizados. V. Dentro de cada cohorte, comparar la fatiga informada por el paciente medida por el Sistema de Información de Medición de Resultados Informados por el Paciente (PROMIS)-Fatiga en cada punto temporal entre los brazos aleatorizados. ESQUEMA: Los pacientes se asignan a 1 de 2 cohortes según los resultados de ctDNA. COHORTE A: Los pacientes que son ctDNA(+) se aleatorizan a 1 de 2 brazos: BRAZO I: Los pacientes reciben nivolumab por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a la recolección de tejido durante la selección y a la recolección de sangre durante todo el ensayo. Los pacientes también se someten a tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) y pueden someterse a cistoscopia durante todo el ensayo. BRAZO II: Los pacientes reciben nivolumab IV durante 30 minutos y relatlimab IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a la recolección de tejido durante la selección y a la recolección de sangre durante todo el ensayo. Los pacientes también se someten a TC o RM y pueden someterse a cistoscopia durante todo el ensayo. COHORTE B: Los pacientes que son ctDNA(-) son aleatorizados a 1 de 2 brazos: BRAZO III: Los pacientes reciben nivolumab IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a la recolección de tejido durante la selección y a la recolección de sangre durante todo el ensayo. Los pacientes también se someten a TC o RM y pueden someterse a cistoscopia durante todo el ensayo. ARM IV: Los pacientes se someten a vigilancia de ctDNA que consiste en la recolección de tejido y sangre durante el cribado y recolección de sangre solo en el estudio y durante el seguimiento. Los pacientes que se convierten en ctDNA(+) durante la vigilancia reciben nivolumab IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a recolección de tejido durante el cribado y recolección de sangre durante todo el ensayo. Los pacientes también se someten a TC o RM y pueden someterse a cistoscopia durante todo el ensayo. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos en las semanas 48, 60, 72, 84, 96, 120, 144, 196 y 248.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Carcinoma urotelial músculo-invasivo de la uretra, vejiga, uréter o pelvis renal, confirmado histológicamente.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Se permite la histología variante, incluyendo diferenciación neuroendocrina, sarcomatoide, micropapilar, glandular, trofoblástica y mülleriana, si el cáncer urotelial es la histología predominante (se permite cualquier grado de diferenciación escamosa siempre que el tumor no sea un cáncer de células escamosas puro).

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): La cirugía radical (cistectomía con disección de ganglios linfáticos, nefroureterectomía o ureterectomía) debe haberse realizado entre 3 y 12 semanas antes de la preinscripción (vía central de Signatera) o entre 16 y 16 semanas antes (vía comercial de Signatera). Los pacientes que se hayan sometido a una cistectomía parcial como tratamiento definitivo no son elegibles.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Los pacientes que se hayan sometido a una cistectomía parcial como tratamiento definitivo no son elegibles.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No se observa cáncer macroscópico en los márgenes quirúrgicos. Se permite el carcinoma urotelial invasivo microscópico en los márgenes quirúrgicos (es decir, "márgenes positivos"). El carcinoma in situ (CIS) en los márgenes se considera margen negativo.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No hay evidencia de cáncer residual o metástasis después de cistectomía radical, nefroureterectomía o ureterectomía (no se requieren imágenes antes de la preinscripción, pero sí antes de la inscripción).

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Haber sido sometido a una cistectomía radical, nefroureterectomía o ureterectomía con evidencia patológica de carcinoma urotelial con alto riesgo de recurrencia, como se describe en uno de los dos escenarios siguientes (i o ii). Se utilizará la séptima edición de la clasificación por estadios del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC).

* (i) Pacientes que no han recibido terapia sistémica neoadyuvante: pT4N0 o pTanyN+ en la muestra patológica de cirugía radical (es decir, cistectomía, nefroureterectomía o ureterectomía) y no son elegibles para quimioterapia adyuvante con cisplatino.

* (i) Los pacientes que no sean elegibles para recibir cisplatino debido a al menos uno de los siguientes criterios y el motivo de la inelegibilidad deben estar documentados:

* (i) Aclaramiento de creatinina (utilizando Cockcroft-Gault): \< 60 ml/min

* (i) Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5, pérdida auditiva audiométrica de grado ≥ 2

* (i) Neuropatía periférica según la versión 5 de CTCAE, grado ≥ 2 o superior

* Insuficiencia cardíaca de clase III según la Asociación del Corazón de Nueva York

* (i) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2

* (i) Los pacientes que son elegibles para cisplatino adyuvante pueden ser candidatos si rechazan la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino, a pesar de haber sido informados por el investigador sobre las opciones de tratamiento. El rechazo del paciente debe estar documentado.

* (i) Los pacientes con cáncer urotelial pT2N0 en la muestra de cirugía radical (sin terapia sistémica neoadyuvante previa) con resultados ctDNA(+) Signatera son elegibles solo si el resultado se obtuvo a través de pruebas comerciales (no se permiten pruebas centrales para esta población) (Nota: esto es distinto de los pacientes con ypT2N0 que son elegibles según ii).

* (ii) Pacientes que recibieron terapia sistémica neoadyuvante: ypT2-T4N0 o Nx o ypTanyN+ en la muestra patológica de cirugía radical (es decir, cistectomía, nefroureterectomía o ureterectomía). La terapia sistémica neoadyuvante puede haber incluido quimioterapia basada en cisplatino, quimioterapia basada en cisplatino más bloqueo de PD-1/PD-L1 o enfortumab vedotin más bloqueo de PD-1/PD-L1.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Los pacientes deben cumplir con uno de los dos criterios siguientes:

* 1\) Vía comercial de Signatera:

* Resultado disponible de la prueba comercial Signatera (es decir, ctDNA+ o ctDNA-) de una muestra de sangre obtenida ≥ 3 semanas y ≤ 16 semanas después de la cirugía radical realizada como parte de la atención estándar.

* Los centros deben verificar que el informe comercial de Signatera demuestre un diseño de ensayo completo de 16 objetivos y que la prueba se diseñó en base al exoma. Esta verificación se realiza a nivel del centro durante la revisión de elegibilidad. O

* Central Signatera pathway:

* Las muestras de preinscripción deben enviarse después de la preinscripción, entre ≥ 3 semanas y ≤ 12 semanas después de la cirugía radical.

* Los pacientes que no cumplan los requisitos para la vía comercial deben utilizar la vía central de Signatera y proporcionar tejido tumoral como parte del estudio A032103.

* Para pacientes que no han recibido quimioterapia neoadyuvante, se prefiere el tejido tumoral de la muestra de cirugía radical.

* Para pacientes que han recibido terapia neoadyuvante, se prefiere el tejido de la muestra previa a la quimioterapia que diagnostica la enfermedad con invasión muscular (por ejemplo, resección transuretral de una muestra de tumor de vejiga).

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Edad >= 18 años

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Estado de rendimiento ECOG 0-2

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No estar embarazada ni en período de lactancia, ya que este estudio implica un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No se requiere terapia sistémica adyuvante postoperatoria después de la cirugía radical.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No se requiere radioterapia adyuvante después de la cirugía radical.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No recibir tratamiento con ningún otro tipo de agente en investigación =\< 4 semanas antes de la preinscripción

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No haber recibido tratamiento previo con terapia de bloqueo de LAG-3

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \>= 1200/mm\^3

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Recuento de plaquetas >= 100.000/mm³

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Hemoglobina >= 8 g/dL

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Creatinina =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o el aclaramiento de creatinina calculado (calc.) > 30 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o la ecuación de la Colaboración para la Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)).

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =\< 3 x LSN

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Solo para mujeres en edad fértil: Una prueba de embarazo en orina o suero negativa realizada =\< Se requiere preinscripción con 14 días de anticipación.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No requiere hemodiálisis en la actualidad

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Sin antecedentes actuales ni previos de miocarditis

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No tener antecedentes de un evento adverso inmunorrelacionado de grado ≥ 3 con bloqueo previo de PD-1/PD-L1 en el contexto neoadyuvante.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No padecer ninguna enfermedad autoinmune activa ni antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda reaparecer, que pueda afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Esto incluye, entre otros, a pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; enfermedad autoinmune sistémica como lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome fosfolipídico debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Son elegibles los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluyendo diabetes mellitus tipo I, y tiroiditis tratada con hormonas de reemplazo, incluyendo corticosteroides fisiológicos.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlada con medicación tópica y los pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para detectar la presencia de afectación de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero por lo demás deberían ser elegibles.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No padece neumonitis actualmente ni tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa que haya requerido esteroides en los últimos 5 años.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No se conoce hepatitis B activa (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ácido ribonucleico [ARN] del virus de la hepatitis C [VHC] cualitativo).

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente reciben tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Son elegibles los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y cuya carga viral es indetectable en un plazo de 6 meses.

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No estar recibiendo terapia antineoplásica concomitante, incluidos los tratamientos antihormonales utilizados para la terapia del cáncer (por ejemplo, leuprolida, antiandrógenos).

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): No estar tomando actualmente agentes inmunosupresores (excepto corticosteroides, como se describe a continuación).

* PREINSCRIPCIÓN (PASO 0): Ninguna condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la preinscripción (con la excepción de la premedicación con esteroides para alergias al contraste). Esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal < Se permite una dosis diaria equivalente a 10 mg de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

* REGISTRO (PASO 1): El paciente debe haber sido sometido a cistectomía radical y disección de ganglios linfáticos o nefroureterectomía o ureterectomía =\< 18 semanas antes de la inscripción.

* REGISTRO (PASO 1): Debe tener un resultado evaluable del ensayo Signatera de ctDNA (es decir, ctDNA+ o ctDNA-) basado en:

* Resultado comercial de Signatera O

* Resultado de las pruebas de Central Signatera (es decir, las pruebas que se realizaron como parte de A032103).

* REGISTRO (PASO 1): Todos los pacientes deben tener un estado libre de enfermedad confirmado, definido como ausencia de enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, o enfermedad metastásica radiográfica definitiva no medible, dentro de los 60 días previos al registro. Pacientes con ganglios linfáticos equívocos menores de 15 mm en el eje corto, o < Se considerarán elegibles las lesiones no ganglionares con un eje longitudinal de 10 mm que el investigador no considere malignas. Se deberá intentar dilucidar la etiología de las lesiones dudosas mediante técnicas de imagen complementarias (p. ej., tomografía por emisión de positrones [PET]) o biopsia.

* REGISTRO (PASO 1): Sin cirugía mayor =\< 3 semanas antes de la inscripción.

* REGISTRO (PASO 1): No se permite la administración de ninguna vacuna viva dentro de los 30 días previos al registro. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (viruela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la influenza estacional inyectables generalmente son vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (por ejemplo, FluMist [marca registrada]) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) no son vacunas vivas y están permitidas.

* REGISTRO (PASO 1): No se han producido cambios desde el preregistro del Paso 0 en la condición clínica y/o las pruebas de laboratorio que pudieran afectar la seguridad de la administración de nivolumab +/- relatlimab, en opinión del investigador tratante.

* REGISTRO (PASO 1): Ausencia de evidencia de cáncer urotelial de alto grado en la vejiga para pacientes con cánceres uroteliales primarios del tracto urinario superior.

* REINSCRIPCIÓN (PASO 2) COHORTE B, PACIENTES DEL BRAZO 4 QUE INICIAN NIVOLUMAB DESPUÉS DE LA CONVERSIÓN DEL ENSAYO DE ctDNA DE ctDNA(-) a ctDNA (+):

* El paciente debe haber convertido a ctDNA(+) durante el monitoreo seriado realizado de forma centralizada como parte de A032103.

* REINSCRIPCIÓN (PASO 2) COHORTE B, PACIENTES DEL BRAZO 4 QUE INICIAN NIVOLUMAB DESPUÉS DE LA CONVERSIÓN DEL ENSAYO DE ctDNA DE ctDNA(-) a ctDNA (+):

* No hay evidencia de enfermedad metastásica en la evaluación de imágenes programada más reciente según lo descrito en el calendario del estudio (no es necesario repetir las imágenes específicamente en el momento de la conversión de ctDNA\[-\] a ctDNA\[+\]).

* REINSCRIPCIÓN (PASO 2) COHORTE B, PACIENTES DEL BRAZO 4 QUE INICIAN NIVOLUMAB DESPUÉS DE LA CONVERSIÓN DEL ENSAYO DE ctDNA DE ctDNA(-) a ctDNA (+):

* En opinión del investigador tratante, la condición clínica del paciente y las pruebas de laboratorio no afectarían la seguridad de la administración de nivolumab.