Resumen

Este ensayo de fase I evalúa la seguridad, los efectos secundarios y la dosis óptima de ZEN003694 en combinación con el tratamiento habitual con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer metastásico (que se ha diseminado desde su lugar de origen) a otras partes del cuerpo, que no puede extirparse quirúrgicamente y que ha progresado a pesar del tratamiento estándar previo. ZEN003694 es un inhibidor de una familia de proteínas denominadas bromodominio y extraterminal (BET). Puede prevenir el crecimiento de células tumorales que sobreproducen la proteína BET. La capecitabina pertenece a una clase de medicamentos llamados antimetabolitos. Es absorbida por las células cancerosas y se descompone en fluorouracilo, una sustancia que destruye las células cancerosas. La administración de ZEN003694 en combinación con capecitabina puede ser segura para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos o irresecables.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 11/08/2023

Fecha de finalización principal (estimada): 06/30/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 06/30/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Determinar la seguridad y tolerabilidad, la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) del inhibidor de bromodominio BET ZEN-3694 (ZEN003694 [ZEN-3694]) en combinación con capecitabina en pacientes con tumores sólidos. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Observar y registrar la actividad antitumoral de ZEN003694 (ZEN-3694) en combinación con capecitabina. II. Determinar la farmacocinética (FC) de ZEN003694 (ZEN-3694) en combinación con capecitabina. III. Determinar la farmacodinámica (FD) de ZEN003694 (ZEN-3694) en combinación con capecitabina (dinámica del receptor de muerte 5 [DR5] y apoptosis). IV. Para identificar subpoblaciones moleculares particularmente sensibilizadas al inhibidor del motivo extraterminal y del bromodominio (BETi) y a la capecitabina. ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de ZEN003694 y capecitabina, seguido de un estudio de expansión de dosis. Los pacientes reciben ZEN003694 por vía oral (PO) una vez al día (QD) y capecitabina por vía oral dos veces al día (BID) 2 semanas sí, 1 semana no durante cada ciclo de tratamiento. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), tomografía por emisión de positrones (PET)/TC y toma de muestras de sangre durante todo el ensayo. Los pacientes también pueden someterse a biopsias durante la selección y durante el estudio. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos para evaluar la seguridad 30 días después de la última dosis, y luego cada 3 meses durante 12 meses.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Criterios adicionales para la escalada de dosis: Los pacientes deben tener cáncer confirmado histológicamente que sea metastásico o irresecable y deben haber progresado con terapias estándar que habrían incluido fluorouracilo (5-FU) o capecitabina.

* Criterios adicionales para la escalada de dosis específicamente para pacientes con cáncer colorrectal (CCR): Disposición y capacidad para someterse a una biopsia previa al tratamiento.

* Criterios adicionales para la expansión de dosis: Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico o irresecable confirmado histológicamente y deben haber progresado con terapias estándar que habrían incluido 5-FU o capecitabina.

* Criterios adicionales para la ampliación de la dosis: Disposición y capacidad para someterse a biopsias antes y durante el tratamiento.

* Los pacientes deben tener una enfermedad medible.

* Edad \>= 18 años. Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre la dosificación o los eventos adversos del uso de ZEN003694 (ZEN-3694) en combinación con capecitabina en pacientes \< Los menores de 18 años quedan excluidos de este estudio.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (Karnofsky >= 60%)

* Disponibilidad de tejido tumoral de archivo en el momento de la inscripción del paciente para estudios de perfilado molecular.

* Antes de la administración de la dosis del estudio, la terapia sistémica previa debe haberse completado durante al menos cinco vidas medias o 2 semanas, lo que sea más corto.

* Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL

* Plaquetas >= 100.000/mcL

* Bilirrubina total =\< 1,5 límite superior normal institucional (LSN)

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 3 veces el límite superior de la normalidad institucional

* Tasa de filtración glomerular (TFG) \>= 50 mL/min/1,73 m\^2

* Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

* En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.

* Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

* Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.

* Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes deben tener una clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o superior.

* Se desconocen los efectos de ZEN003694 (ZEN-3694) y capecitabina en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que se sabe que los inhibidores de BET, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante toda su participación. Las mujeres en edad fértil y los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante toda su participación y 6 meses después de finalizar la administración de ZEN003694 (ZEN-3694) y capecitabina.

* Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

* Tratamiento previo con inhibidores de BET

* Antecedentes de intolerancia a la capecitabina en la dosis de tratamiento prevista en este ensayo.

* Uso de inhibidores orales del factor Xa (p. ej., rivaroxabán, apixabán, betrixabán, edoxabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán) e inhibidores del factor IIa (p. ej., dabigatrán). Se permite la heparina de bajo peso molecular.

* Tratamiento para el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C solo si interfiere con el tratamiento actual (por ejemplo, debido a interacciones farmacológicas).

* Patología o antecedentes gastrointestinales que afecten negativamente la capacidad de tomar o absorber medicamentos orales.

* Carga tumoral hepática > 30% o carcinomatosis peritoneal

* Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no tratada/no controlada

* Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)

* Enfermedad intercurrente grave o comorbilidad

* Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o falta de voluntad o indisponibilidad para las evaluaciones de seguimiento.

* Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia y neuropatía hasta grado 2 inclusive.

* Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación

* Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 (ZEN-3694) u otros agentes utilizados en el estudio.

Los pacientes que reciben cualquier medicamento o sustancia que sea un potente inhibidor o inductor del CYP3A4 no son elegibles. Los potentes inhibidores del CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes, y los inductores 14 días antes, de la primera dosis de ZEN003694 y capecitabina. Deben evitarse los sustratos del CYP1A2 con un estrecho margen terapéutico durante el tratamiento con ZEN003694.

* Las mujeres embarazadas quedan excluidas de este estudio porque ZEN003694 (ZEN-3694) es un agente con potencial para causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ZEN003694 (ZEN-3694), se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe tratamiento con ZEN003694 (ZEN-3694). Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.