Resumen

El propósito de este estudio es determinar si la adición de infusiones de un tipo de célula inmune llamada "asesina natural" o célula NK al régimen de quimioterapia para sarcoma GEM/DOX (gemcitabina y docetaxel) puede mejorar los resultados en personas con sarcomas infantiles que han recaído o no han respondido a terapias previas. Los objetivos de este estudio son: * Determinar la seguridad y eficacia de la adición de transferencia adoptiva de células NK expandidas de donante universal, con impronta de TGFβ (TGFβi), al régimen de quimioterapia de rescate para sarcoma pediátrico gemcitabina/docetaxel (GEM/DOX) para el tratamiento de sarcomas pediátricos recidivantes y refractarios Determinar la supervivencia libre de progresión a los 6 meses lograda con este tratamiento en pacientes dentro de cohortes de osteosarcoma recidivante o refractario, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma y sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcomatoso. * Para identificar toxicidades relacionadas con el tratamiento con GEM/DOX + células NK expandidas con TGFβi, los participantes recibirán los fármacos del estudio, que incluyen quimioterapia y células NK, en ciclos; cada ciclo dura 21 días y se pueden recibir hasta 8 ciclos. * Gemcitabina (GEM): vía intravenosa los días 1 y 8 * Docetaxel (DOX): vía intravenosa el día 8 * Dexametasona profiláctica: días 7-9 para prevenir la retención de líquidos y reacciones de hipersensibilidad * Peg-filgrastim (PEG-GCSF) o biosimilar: día 9 para ayudar a la recuperación de los glóbulos blancos y permitir la administración de más quimioterapia * Células NK con TGFβi: vía intravenosa el día 12

Edad: De 2 a 40 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 11/14/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 12/01/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Este es un estudio multicéntrico con análisis continuo de seguridad y toxicidad, para determinar la seguridad y eficacia de la adición de transferencia adoptiva de células NK expandidas con impronta de TGFβ (TGFβi) de donante universal al régimen quimioterapéutico de rescate para sarcomas pediátricos gemcitabina/docetaxel (GEM/DOX) para el tratamiento de sarcomas pediátricos recidivantes y refractarios, identificar las toxicidades relacionadas con el tratamiento con GEM/DOX + células NK expandidas con TGFβi, y evaluar la persistencia in vivo de las células NK expandidas con TGFβi de donante universal después de la transferencia adoptiva y correlacionarla con los resultados clínicos. La terapia planificada incluirá 8 ciclos de 21 días cada uno, que consistirán en gemcitabina, docetaxel, dexametasona y pegfilgrastim de soporte, y células NK expandidas ex vivo con TGFβi de donante universal (Ciclos 1-6).

Criterios de elegibilidad

Edad: De 2 a 40 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener entre ≥ 2 años y ≤ 40 años de edad y haber tenido un osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma o sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcomatoso recidivante o refractario.

2. Los pacientes deben presentar una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.

3. Los pacientes deben haber recibido al menos una y no más de cuatro líneas de tratamiento sistémico citotóxico para el sarcoma recidivante. El control local mediante resección quirúrgica o radioterapia del tumor primario y de cualquier metástasis, según lo indique clínicamente el médico tratante como tratamiento estándar, debe considerarse antes de la inclusión en el estudio.

4. Terapia previa: La terapia no debe haberse recibido más recientemente que los plazos definidos a continuación:

* Quimioterapia mielosupresora: Los pacientes no deben haber recibido terapia mielosupresora dentro de los 14 días previos al inicio del protocolo de tratamiento.

* Radiación: Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde el inicio del protocolo de terapia tras la radioterapia paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido 4 semanas para cualquier otra radioterapia.

* Trasplante de células hematopoyéticas (TCH): Los pacientes deben haber transcurrido al menos 6 semanas después del trasplante de células hematopoyéticas autólogo y alogénico.

* Agente biológico (antineoplásico): Deben haber transcurrido al menos 7 días o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea mayor, desde el inicio de la terapia del protocolo hasta la finalización de la terapia con un agente biológico.

* Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde el inicio de la terapia del protocolo hasta la última terapia previa que incluyera un anticuerpo monoclonal.

* Uso previo de gemcitabina y/o docetaxel: Los pacientes que hayan recibido estos agentes para un tratamiento previo pueden ser incluidos si los tratamientos previos se administraron ≥ 6 meses antes de la inscripción en este estudio, y no hubo reacciones alérgicas, edema o fibrosis pulmonar, neuropatía de grado 3 o superior u otros eventos adversos no hematológicos de grado 4 relacionados con las terapias con gemcitabina y/o docetaxel.

4) Estado funcional: Karnofsky ≥ 60 para pacientes ≥16 años de edad. Puntuación de Lansky ≥ 60 para pacientes < 16 años de edad (véase el Apéndice A) 5) Requisitos de función orgánica: Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo, según se define a continuación:

* Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL

* Recuento de plaquetas ≥100.000/mcL independiente de transfusiones, definido como no haber recibido transfusiones de plaquetas en las últimas 72 horas.

* Bilirrubina total \< 1,5 veces el límite superior normal para la edad

* AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal de la institución

* Creatinina sérica \< 1,5 veces el límite superior de la normalidad según la edad/sexo (Tabla 3) O aclaramiento de creatinina ≥70 mL/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a la normalidad institucional.

* Fracción de acortamiento ≥ 27% según ecocardiografía O fracción de eyección ≥ 50% según ecocardiografía o estudio con radionúclidos sincronizado.

* Se aceptará un ecocardiograma realizado dentro de los 12 meses previos al inicio del estudio. Si el paciente ha requerido quimioterapia con antraciclinas desde el último ecocardiograma y su inclusión en este estudio, se deberá repetir el ecocardiograma.

* Sin evidencia de disnea en reposo, sin requerimiento crónico de oxígeno y oximetría de pulso de aire ambiente >94% si hay una indicación clínica para oximetría de pulso 6) Neuropatía: Los pacientes deben tener neuropatía de grado ≤ 2 al momento de la inscripción 7) Los pacientes con trastornos convulsivos pueden ser inscritos si las convulsiones están bien controladas con anticonvulsivos, con la excepción del diazepam debido a sus posibles efectos nocivos sobre la actividad de las células NK.

8) Anticoncepción: Se desconocen los efectos de las células NK expandidas en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos preparatorios, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante toda su participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha estarlo mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante toda su participación y 4 meses después de finalizar la administración del régimen preparatorio.

9) Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento/asentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en fase de investigación.

2. Los pacientes no deben estar recibiendo ningún medicamento adicional administrado con el propósito específico de tratar el cáncer.

3. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a docetaxel, gemcitabina, pegfilgrastim o biosimilares.

4. Pacientes que hayan recibido previamente alguna terapia celular, como células CAR-T u otros productos celulares expandidos o fabricados.

5. Los pacientes con enfermedad que afecta únicamente a la médula ósea no son elegibles para este estudio.

6. Los pacientes con cualquiera de los siguientes tumores de grado 2 o grado 3 "intermedios" (que raramente metastatizan) o "malignos", de cualquier tamaño, según se define en la Clasificación de Tumores de Tejidos Blandos de la OMS, no son elegibles para este estudio:

* Los denominados tumores fibrohistiocíticos: tumor fibrohistiocítico plexiforme, tumor de células gigantes de tejidos blandos.

Tumores fibroblásticos/miofibroblásticos: tumor fibroso solitario, tumor fibroso solitario maligno, tumor miofibroblástico inflamatorio, sarcoma miofibroblástico de bajo grado, sarcoma fibroblástico mixoinflamatorio, tumor fibroblástico mixoinflamatorio atípico, mixofibrosarcoma, sarcoma fibromixoide de bajo grado, fibrosarcoma epitelioide esclerosante.

Tumores de diferenciación incierta: sarcoma epitelioide, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras de tejidos blandos, histiocitoma fibroso angiomatoide, tumor fibromixoide osificante, mioepitelioma, carcinoma mioepitelial, condrosarcoma mixoide extraesquelético, neoplasias con diferenciación de células epitelioides perivasculares (PEComa), sarcoma inicial, fibroxantoma atípico, tumor mixto no especificado, tumor mesenquimal fosfatúrico, tumor fibromixoide osificante maligno, tumor mixto maligno, tumor mesenquimal fosfatúrico maligno

* Tumores condroóseos - osteosarcoma extraesquelético

* Tumores pericíticos (perivasculares): tumor glómico maligno

* Tumores de la vaina nerviosa: tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, tumor maligno de células granulares, tumor maligno epitelioide de la vaina nerviosa periférica, tumor maligno de Tritón.

* Sarcomas indiferenciados (con una categoría patológica específica en la clasificación de la OMS): sarcoma de células redondas indiferenciado, sarcoma epitelioide indiferenciado, sarcoma de células fusiformes indiferenciado.

7. Pacientes que, a juicio del médico tratante, presentan tumores cerca de estructuras críticas que podrían causar síntomas importantes debido a una inflamación transitoria, como por ejemplo un tumor en la mucosa intestinal.

8. Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central no serán elegibles para este estudio.

9. Medicamentos concomitantes:

* Debido a su efecto sobre la función de las células NK, los corticosteroides sistémicos, además de la dexametasona de soporte administrada del día 7 al 9, deben usarse ÚNICAMENTE en casos de riesgo vital (es decir, reacciones alérgicas graves y anafilaxia, como broncoespasmo y estridor) que no respondan a otras medidas. No se permite el uso de dexametasona como antiemético. La terapia con corticosteroides puede usarse como premedicación para transfusiones en pacientes con antecedentes de reacciones transfusionales o para el tratamiento de una reacción transfusional inesperada (hidrocortisona 2 mg/kg o menos, o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo). El uso de esteroides durante la terapia del protocolo, aparte de las dosis profilácticas de dexametasona requeridas por el estudio, requiere una justificación clara y documentación de su uso en casos de riesgo vital.

* Lo siguiente también está prohibido durante el tratamiento del estudio.

* Inductores potentes del CYP3A4. Dado que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; los textos de referencia médica, como el Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información.

* Diazepam

* Agentes quimioterapéuticos distintos de los fármacos del estudio

10. Enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras:

* infección en curso o activa

* Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

11. Embarazo o lactancia: Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos observados en estudios en animales y humanos con gemcitabina y docetaxel.

12. Infección por VIH: Los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

13. Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de monitorización de seguridad del estudio no son elegibles.