Resumen

Este es un estudio internacional de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, realizado en pacientes con glioma difuso con mutación H3 K27M de diagnóstico reciente para evaluar si el tratamiento con dordaviprona (ONC201) tras la radioterapia de primera línea prolonga la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en esta población. Los participantes elegibles tendrán un diagnóstico histológico de glioma difuso con mutación H3 K27M y habrán completado la radioterapia estándar de primera línea.

Age: All ages

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/23/2023

Fecha de finalización principal (estimada): 06/01/2028

Fecha estimada de finalización del estudio: 06/01/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Criterios de elegibilidad

Age: All ages

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el mismo proporcionando el consentimiento informado por escrito (por el participante o su representante legalmente autorizado) y el asentimiento cuando corresponda.

2. Peso corporal ≥ 10 kg en el momento de la aleatorización.

3. Glioma difuso con mutación H3 K27M diagnosticado histológicamente (diagnóstico nuevo). Detección de una mutación de cambio de sentido K27M en cualquier gen que codifica la histona H3, detectada mediante análisis de tejido tumoral (inmunohistoquímica [IHC] o secuenciación de nueva generación [NGS] en un laboratorio certificado por las Enmiendas para la Mejora de los Laboratorios Clínicos [CLIA] o equivalente). [Sitio que debe proporcionar (según disponibilidad): ≥ 11 portaobjetos sin teñir fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) de tejido tumoral.]

4. Al menos una resonancia magnética cerebral de alta calidad con contraste, obtenida antes de comenzar la radioterapia, para su envío al proveedor de imágenes del patrocinador para su lectura centralizada. Para los participantes que se sometieron a una resección quirúrgica, esta resonancia debe ser posterior a la resección; para los participantes que no se sometieron a una resección, esta resonancia puede ser anterior o posterior a la biopsia.

5. Al menos una resonancia magnética cerebral con contraste de alta calidad, obtenida entre 2 y 6 semanas después de finalizar la radioterapia de primera línea. Si no es posible obtener una resonancia magnética con contraste debido a la falta de acceso venoso tras varios intentos, el paciente aún podrá ser elegible tras la obtención de una resonancia magnética cerebral sin contraste. [El centro también deberá proporcionar todas las resonancias magnéticas disponibles realizadas antes de iniciar el tratamiento con la intervención del estudio.]

6. Recibió radioterapia de primera línea.

1. Se inició la radioterapia dentro de las 12 semanas posteriores al diagnóstico inicial de glioma difuso con mutación H3 K27M.

2. Haber completado la radioterapia entre 2 y 6 semanas antes de la aleatorización.

3. Haber completado la radioterapia fraccionada estándar (por ejemplo, de 54 a 60 Gy en 28 a 33 fracciones administradas durante aproximadamente 6 semanas) o la radioterapia hipofraccionada (por ejemplo, 40 Gy en 15 fracciones administradas durante aproximadamente 3 semanas).

7. Estado funcional de Karnofsky o estado funcional de Lansky ≥ 70 en el momento de la aleatorización.

8. Dosis estable o decreciente de corticosteroides y medicamentos anticonvulsivos durante los 7 días previos a la aleatorización, si corresponde. Se define como dosis estable de esteroides un aumento de ≤ 2 mg/día (basado en la dosis de dexametasona o una dosis equivalente de un esteroide alternativo).

Criterios de exclusión:

1. Tumor espinal primario.

2. Glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), definido como tumores con un epicentro pontino y afectación difusa del puente de Varolio.

3. Evidencia de propagación leptomeníngea de la enfermedad o diseminación a través del líquido cefalorraquídeo.

4. Cualquier neoplasia maligna concurrente conocida.

5. Nueva(s) lesión(es) fuera del campo de radiación.

6. Recibió radioterapia de cerebro completo.

7. Recibió terapia de protones para el glioma.

8. Uso de cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los períodos de tiempo especificados antes de la aleatorización:

1. Dordaviprona (ONC201) u ONC206 en cualquier momento.

2. Bevacizumab sistémico (incluidos los biosimilares) en cualquier momento desde el diagnóstico inicial de glioma difuso con mutación H3 K27M.

3. Temozolomida en las últimas 3 semanas.

4. Campos de tratamiento del tumor en cualquier momento.

5. Antagonista del receptor DRD2 en las últimas 2 semanas.

6. Cualquier terapia experimental recibida en las últimas 4 semanas.

7. Inhibidores potentes de CYP3A4 en un plazo de 3 días.

8. Inductores potentes del CYP3A4 (incluidos fármacos antiepilépticos inductores de enzimas) en las últimas 2 semanas.

9. Resultados de pruebas de laboratorio que cumplan con cualquiera de los siguientes parámetros dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización:

1. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/L o plaquetas < 75 × 10⁹/L.

2. Bilirrubina total > 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (los participantes con síndrome de Gilbert pueden incluirse con bilirrubina total > 1,5 × LSN si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 × LSN).

3. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 × LSN.

4. Aclaramiento de creatinina ≤ 60 mL/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (o tasa de filtración glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2).

10. QTc > 480 ms (basado en la media de electrocardiogramas por triplicado) durante la evaluación inicial.

11. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación de la intervención del estudio.

12. Estar embarazada, en período de lactancia o planear quedar embarazada mientras recibe la intervención del estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.

13. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a, infección activa o en curso que requiera terapia sistémica o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

14. Cualquier otra condición (por ejemplo, médica, psiquiátrica o social) que, en opinión del investigador, pueda interferir con la seguridad del participante o la capacidad de completar el estudio de acuerdo con el protocolo.