Resumen

Este ensayo de fase Ib/II evalúa la seguridad, los efectos secundarios, la dosis óptima y la eficacia de la combinación de ipatasertib con acetato de megestrol frente al acetato de megestrol solo en pacientes con cáncer de endometrio recurrente o metastásico. Ipatasertib puede detener el crecimiento de las células tumorales y destruirlas bloqueando algunas de las enzimas necesarias para su crecimiento. El acetato de megestrol reduce los niveles de estrógeno y también bloquea su utilización por el organismo. Esto puede contribuir a detener el crecimiento de las células tumorales que necesitan estrógeno para desarrollarse. La combinación de ipatasertib y acetato de megestrol podría ser más eficaz en el tratamiento del cáncer de endometrio que el acetato de megestrol solo.

Edad: 18 años o más

Gender: Female

Fecha de inicio: 03/31/2023

Fecha de finalización principal (estimada): 01/31/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 01/31/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Determinar la toxicidad de ipatasertib en combinación con acetato de megestrol en mujeres con cáncer de endometrio endometrioide metastásico de grado 1-2 y establecer la dosis recomendada para la fase II. (Fase I) II. Comparar la supervivencia libre de progresión de la combinación de ipatasertib con acetato de megestrol frente a acetato de megestrol solo en mujeres con adenocarcinoma endometrioide metastásico de grado 1-2 del endometrio. (Fase II) III. Comparar la toxicidad de la combinación de ipatasertib con acetato de megestrol frente a acetato de megestrol solo. (Fase II) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la tasa de respuesta objetiva según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 entre los dos brazos. II. Examinar la farmacocinética de ipatasertib + acetato de megestrol para evaluar posibles interacciones farmacológicas. III. Evaluar la asociación entre biomarcadores y respuesta al tratamiento. OBJETIVO EXPLORATORIO: I. Explorar si la expresión de pS6/S6 total y pPRAS40/PRAS40 total se ve afectada por el uso de ipatasertib y acetato de megestrol. ESQUEMA: Este es un estudio de fase Ib, de desescalada de dosis de ipatasertib seguido de un estudio de fase II. FASE Ib: Los pacientes reciben acetato de megestrol por vía oral (PO) una vez al día (QD) en los días 1-28 e ipatasertib PO QD en los días 1-21 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) durante la selección, en el estudio y durante el seguimiento. Los pacientes también se someten a la recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo. FASE II: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos. BRAZO I: Los pacientes reciben acetato de megestrol PO QD en los días 1-28 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a una TC o RM durante la selección, en el estudio y durante el seguimiento. Los pacientes también se someten a la recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo. ARM II: Los pacientes reciben acetato de megestrol por vía oral una vez al día (QD) los días 1-28 e ipatasertib por vía oral una vez al día (QD) los días 1-21 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a una TC o RM durante la selección, en el estudio y durante el seguimiento. Los pacientes también se someten a la recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos a los 30 días para el estudio de fase I. Los pacientes son seguidos cada 3 meses durante 2 años, luego cada 6 meses durante 3 años para el estudio de fase II.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Gender: Female

Acepta voluntarios sanos: No

Inclusion criteria:

* Las pacientes deben tener cáncer de endometrio endometrioide recurrente o metastásico de grado 1 o 2.

* Los pacientes deben presentar enfermedad medible según la versión 1.1 de RECIST. Se define como enfermedad medible la presencia de al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se debe registrar el diámetro mayor). Cada lesión debe tener un tamaño ≥ 10 mm al medirse mediante TC o RM. Los ganglios linfáticos deben tener un tamaño ≥ 15 mm en su eje corto al medirse mediante TC o RM. Las lesiones previamente irradiadas solo se considerarán enfermedad medible si se ha documentado de forma inequívoca la progresión de la enfermedad en ese sitio desde la radiación.

* Los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de tratamientos previos. Si el paciente recibió terapia hormonal previa (por ejemplo, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona, inhibidor de la aromatasa, tamoxifeno, fulvestrant), esta debe haber finalizado al menos 6 meses antes del registro.

* Edad \>= 18

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2

* Plaquetas >= 100.000/mcl en los 14 días previos al registro.

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcg dentro de los 14 días previos al registro.

* Hemoglobina >= 9 g/dL dentro de los 14 días previos al registro.

* Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m² medida mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o la tasa de filtración glomerular estimada del estudio Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal dentro de los 14 días previos al registro.

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) dentro de los 14 días previos al registro.

* Pacientes con síndrome de Gilbert conocido que tienen bilirrubina =\< Se pueden inscribir 3 veces el LSN.

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 3 veces el límite superior de normalidad institucional dentro de los 14 días previos a la inscripción.

* Albúmina >= 3 g/dL dentro de los 14 días previos al registro.

* Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior.

* Se desconocen los efectos de ipatasertib en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que se sabe que los inhibidores de AKT, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las participantes en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera; abstinencia) durante el tratamiento del estudio y durante los 28 días posteriores a la última dosis. Si una participante queda embarazada o sospecha estarlo durante su participación en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante.

* Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

* Para pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC):

* Los pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a su inscripción son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB indetectable con terapia supresora, si está indicada.

* Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

* Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.

* Los pacientes deben ser capaces de tragar y retener medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de acetato de megestrol o ipatasertib, según el criterio del médico tratante.

* El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar el consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al mismo y, para los pacientes tratados en los Estados Unidos (EE. UU.), la autorización que permite la divulgación de información personal de salud.

Criterios de exclusión:

* Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de AKT (se permite el tratamiento previo con inhibidores de PI3K o mTOR).

* Pacientes que hayan recibido tratamiento con inhibidores o inductores potentes del CYP3A en los 14 días o 5 vidas medias de eliminación del fármaco, lo que sea más prolongado, antes de su inclusión en el estudio.

* Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se necesitan recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o un producto a base de hierbas.

* Pacientes con diabetes que requieren terapia con insulina o con una glucosa en ayunas basal > 160 mg/dL y/o hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) alta (> 8), lo que sugiere una diabetes mal controlada. El ayuno se define como la abstención de alimentos y bebidas (con excepción del agua) durante al menos 8 horas.

* Pacientes que requieren terapia crónica con corticosteroides de > 10 mg de prednisona al día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios o agentes inmunosupresores para una enfermedad crónica.

* Pacientes con hipercolesterolemia no controlada o no tratada de grado 2 o superior (> 300 mg/dL) o hipertrigliceridemia (> 300 mg/dL)

* Pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal conocida o activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (por ejemplo, diverticulitis).

* Pacientes con antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador (incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o evidencia de infarto de miocardio previo).

* Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad hepática clínicamente significativa compatible con la clase B o C de Child-Pugh, incluyendo hepatitis viral activa u otra hepatitis, abuso actual de drogas o alcohol, o cirrosis.

* Pacientes con enfermedad pulmonar: Neumonitis de grado 2 o superior, enfermedad pulmonar intersticial de grado 2 o superior, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis o neumonía por citomegalovirus) en los últimos 6 meses.

* No hay infección activa que requiera antibióticos parenterales.

* Mujeres embarazadas o que no desean interrumpir la lactancia