Resumen

Este estudio está diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) en combinación con pembrolizumab frente a pembrolizumab solo en participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado o metastásico de histología no escamosa.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 03/04/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 02/29/2028

Fecha estimada de finalización del estudio: 04/30/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

El objetivo principal del estudio es comparar la eficacia de Dato-DXd y pembrolizumab con pembrolizumab solo en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) según BICR o supervivencia global (SG) para participantes con CPNM avanzado o metastásico con histología no escamosa sin alteraciones genómicas tratables cuyo tumor tiene una alta expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) (puntuación de proporción tumoral; TPS ≥50%) y que no han recibido previamente terapia sistémica para CPNM avanzado o metastásico. Los participantes elegibles serán aleatorizados en una proporción 1:1 al brazo de control (pembrolizumab solo) o al brazo experimental (Dato-DXd y pembrolizumab). El estudio se dividirá en 4 períodos: período de selección de tejido, período de selección, período de tratamiento y período de seguimiento.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

Los participantes que reúnan los requisitos para ser incluidos en el estudio deben cumplir con todos los criterios de inclusión dentro de los 28 días posteriores a su asignación aleatoria al estudio.

* Firme y feche los formularios de detección de tejidos y de consentimiento informado principal antes de comenzar cualquier procedimiento de calificación específico del estudio.

* Adultos ≥18 años o la edad mínima legal de mayoría de edad (la que sea mayor) en el momento del consentimiento informado.

* Cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso documentado histológicamente que cumpla con todos los criterios siguientes (Nota: Los sujetos con histología escamosa eran elegibles antes de la versión 5.0 del protocolo. Después de la versión 5.0 del protocolo, los sujetos con histología escamosa no son elegibles. Los sujetos con histología mixta, incluidos aquellos con un componente escamoso, siguen siendo elegibles para el estudio incluso después de la versión 5.0 del protocolo):

1. Enfermedad en estadio IIIB o IIIC y no candidatos a resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva, o enfermedad de CPNM en estadio IV al momento de la aleatorización (según la octava edición del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer). Los participantes con CPNM en estadio temprano que hayan recaído deben ser reclasificados durante la evaluación inicial para asegurar su elegibilidad para el estudio.

2. Resultados negativos documentados de las pruebas de detección de alteraciones genómicas procesables (AGA) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la cinasa del linfoma (ALK) y el protooncogén 1 (ROS1), según el análisis del tejido tumoral. Si no se dispone de los resultados de las pruebas de EGFR, ALK y ROS1, los sujetos deberán someterse a pruebas locales para detectar estas alteraciones genómicas.

3. No se conocen alteraciones genómicas avanzadas (AGA) en la tirosina quinasa del receptor neurotrófico (NTRK), el protooncogén B-raf (BRAF), el gen RET (transfección transcripcional), el factor de transición mesenquimal-epitelial (MET) ni otras quinasas impulsoras susceptibles de tratamiento con terapias aprobadas localmente. (No se requiere realizar pruebas para detectar alteraciones genómicas distintas de EGFR, ALK y ROS1 antes de la aleatorización). Los sujetos cuyos tumores presenten mutaciones en KRAS son elegibles para el estudio.

* Ha proporcionado una muestra de tejido tumoral fijada con formalina para la medición de la expresión de la proteína de superficie celular del trofoblasto 2 (TROP2) y para la evaluación de otros biomarcadores exploratorios.

* El tumor tiene una alta expresión del receptor de muerte programada-1 (PD-L1) (TPS ≥50%) según lo determinado por el ensayo de inmunohistoquímica (IHC) PD-L1 22C3 pharmDx por prueba central (mínimo de 6 portaobjetos).

* Tiene un período de lavado de tratamiento adecuado antes del Día 1 del Ciclo 1.

* Enfermedad medible según la evaluación de imágenes locales utilizando RECIST Versión 1.1.

* Presenta una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% según un ecocardiograma (ECHO) o una gammagrafía de adquisición multigate (MUGA) realizada dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

* Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la evaluación inicial.

* Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses.

* Función adecuada de la médula ósea dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

Criterios de exclusión:

* Ha recibido tratamiento sistémico previo para cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico.

* Ha recibido tratamiento previo para CPNM con cualquiera de los siguientes, incluso en el contexto adyuvante/neoadyuvante:

1. Cualquier agente, incluido un conjugado anticuerpo-fármaco, que contenga un agente quimioterapéutico dirigido a la topoisomerasa I.

2. Terapia dirigida a TROP2.

3. Cualquier agente anti-receptor de muerte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1 o anti-ligando 2 de PD (L2) o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibidor (por ejemplo, CTLA-4, OX40, CD137).

4. Cualquier otro inhibidor de puntos de control inmunitarios. Los participantes que recibieron terapia adyuvante o neoadyuvante DISTINTA de las enumeradas anteriormente, son elegibles si la terapia adyuvante/neoadyuvante se completó al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad avanzada/metastásica.

* Presenta compresión de la médula espinal o metástasis activas y no tratadas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas y asintomáticos pueden participar siempre que su estado radiológico sea estable.

* Ha recibido radioterapia previamente. 4 semanas después del inicio de la intervención del estudio o más de 30 Gy (unidad de dosis de radiación ionizante en el Sistema Internacional de Unidades) en el pulmón dentro de los 6 meses posteriores al Día 1 del Ciclo 1.

* Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria (además del CPNM), excepto:

1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia.

2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

4. Participantes con antecedentes de cáncer de próstata (estadio tumor/ganglio/metástasis) de estadio ≤T2cN0M0 sin recurrencia o progresión bioquímica y que, en opinión del investigador, no se consideran que requieran una intervención activa.

* Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa), incluida la neumonitis por radiación que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual, o en la que no se puede descartar la sospecha de EPI/neumonitis mediante imágenes en la evaluación inicial.

* Compromiso pulmonar clínicamente grave, según el criterio del investigador, resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, pero no se limitan a, cualquier trastorno pulmonar subyacente, o cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar o neumonectomía completa previa.

* Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:

1. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms independientemente del sexo (basado en el promedio de la determinación del electrocardiograma de 12 derivaciones en la evaluación inicial).

2. Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización.

3. Angina de pecho no controlada en los 6 meses previos a la aleatorización.

4. FEVI <50% según ecocardiografía o gammagrafía MUGA dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

5. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase 2 a 4 según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York en la evaluación inicial.

6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica en reposo >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.

Para poder optar a esta clasificación, los participantes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase 2 a 4 antes de la evaluación inicial deben haber vuelto a tener ICC de clase 1 y tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % (determinada mediante ecocardiografía o gammagrafía cardíaca congénita realizada en los 28 días previos a la aleatorización).

* Enfermedad corneal clínicamente significativa.

* Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada (las vacunas de ARN mensajero y las vacunas adenovirales no replicativas no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio. Para cualquier participante que reciba una vacuna aprobada contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2), siga las instrucciones de la etiqueta de la vacuna y/o las directrices locales.

* Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años).

* Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica crónica con esteroides (en dosis >10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora ≤7 días antes de la primera dosis del fármaco en estudio.

* Tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada.

* Tiene hepatitis activa o hepatitis B no controlada o infección activa por hepatitis C.

* Tiene una infección no controlada que requiere antibióticos intravenosos, antivirales o antifúngicos.

* Se sometió a un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

* Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al fármaco o a los ingredientes inactivos (incluido, entre otros, el polisorbato 80) de Dato-DXd o pembrolizumab.