Resumen

Este ensayo de fase II/III evaluará qué tipo de quimioterapia recomendar a los pacientes en función de la presencia o ausencia de ADN tumoral circulante (ADNtc) después de la cirugía por cáncer de colon.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/08/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 03/10/2029

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/10/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Actualmente, no existen biomarcadores validados prospectivamente en estudios aleatorizados para el cáncer de colon resecado que permitan determinar la necesidad de quimioterapia adyuvante. Sin embargo, el ADN tumoral circulante (ADNtc) liberado en el torrente sanguíneo representa un método altamente específico y sensible (especialmente con monitorización seriada) para identificar células tumorales microscópicas o residuales en pacientes con cáncer de colon, y podría superar a las características clínicas y patológicas tradicionales en el pronóstico del riesgo de recurrencia. Los pacientes con cáncer de colon que no presentan ADNtc detectable (ADNtc-) tienen un riesgo de recurrencia mucho menor y podrían no necesitar quimioterapia adyuvante. Además, para los pacientes con cáncer de colon con ADNtc detectable (ADNtc+), que presentan un riesgo muy elevado de recurrencia, aún no se ha establecido el régimen óptimo de quimioterapia adyuvante. Planteamos la hipótesis de que, en pacientes cuyo cáncer de colon ha sido resecado, el estado del ADNtc podría utilizarse para estratificar el riesgo y tomar decisiones sobre la quimioterapia adyuvante.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

El paciente debe tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.

Los pacientes deben tener un adenocarcinoma de colon en estadio IIB, IIC o III, confirmado histológica o patológicamente, con resección R0 según los criterios de la octava edición del AJCC.

No debe haber evidencia radiográfica de enfermedad metastásica manifiesta dentro de los 45 días previos al Paso 1/Ingreso al Estudio (se aceptan imágenes de TC con contraste intravenoso o RM y deben incluir tórax, abdomen y pelvis).

La extensión distal del tumor debe ser mayor o igual a 12 cm desde el margen anal en la colonoscopia o por encima del repliegue peritoneal, según lo documentado durante la cirugía o en la muestra patológica (es decir, excluyendo los adenocarcinomas rectales que requieren tratamiento con quimiorradiación).

El paciente debe haber sido sometido a una resección completa en bloque del tumor (resección curativa). Los pacientes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico en dos etapas, primero para realizar una colostomía descompresiva y luego, en un procedimiento posterior, para realizar la resección quirúrgica definitiva, son elegibles.

La muestra del tumor resecado y una muestra de sangre de pacientes con cáncer de colon en estadio IIB, IIC o III deben someterse a pruebas centrales para detectar ADN tumoral circulante (ADNtc) mediante el ensayo Signatera™ de Natera (después del paso 1/Ingreso al estudio y antes del paso 2/Aleatorización). El paciente debe tener suficiente tejido para cumplir con los requisitos del protocolo. Esta muestra de sangre para el ensayo Signatera debe recolectarse después de la cirugía (y se recomienda al menos 14 días después de la cirugía).

El tumor debe estar documentado como microsatélite estable o tener proteínas de reparación de errores de emparejamiento intactas mediante pruebas de laboratorio aprobadas por CLIA. Se excluyen los pacientes cuyos tumores sean MSI-H o dMMR.

El investigador responsable del tratamiento debe considerar al paciente candidato para todos los agentes potenciales utilizados en este ensayo (5FU, LV, oxaliplatino e irinotecán).

El intervalo entre la cirugía (séptimo día postoperatorio) y la Fase 1/Ingreso al Estudio no debe ser superior a 60 días. NOTA: La Fase 1/Ingreso al Estudio puede realizarse tan pronto como el séptimo día postoperatorio, pero no puede ocurrir después de 60 días desde la fecha real de la cirugía del paciente.

Disponibilidad y suministro de tejido tumoral quirúrgico adecuado para el diagnóstico molecular y la elaboración de perfiles confirmatorios.

Función hematológica adecuada dentro de los 28 días previos al Paso 1/Ingreso al estudio, definida de la siguiente manera:

* El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser mayor o igual a 1500/mm3;

* Participantes con neutropenia étnica benigna (NEB): un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1300 mm3 son elegibles.

La neutropenia benigna (BEN, por sus siglas en inglés) es una causa hereditaria de neutropenia leve o moderada que no se asocia con un mayor riesgo de infecciones u otras manifestaciones clínicas. La BEN se denomina neutropenia étnica debido a su mayor prevalencia en personas de ascendencia africana y otros grupos étnicos específicos.

* El recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 100.000/mm3; y

* La hemoglobina debe ser mayor o igual a 9 g/dL.

Función hepática adecuada dentro de los 28 días previos al Paso 1/Ingreso al estudio, definida de la siguiente manera:

* La bilirrubina total debe ser menor o igual al LSN (límite superior de lo normal) para el laboratorio y

* La fosfatasa alcalina debe ser inferior a 2,5 veces el límite superior normal (LSN) para el laboratorio; y

* Los niveles de AST y ALT deben ser inferiores a 2,5 veces el límite superior normal (LSN) para el análisis de laboratorio.

Función renal adecuada dentro de los 28 días anteriores al Paso 1/Entrada al estudio definida como creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el LSN para el laboratorio o aclaramiento de creatinina medido o calculado mayor o igual a 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina mayores de 1,5 veces el LSN para el laboratorio.

Para mujeres Aclaramiento de creatinina (mL/min) = (140 - edad) x peso (kg) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL) Para hombres Aclaramiento de creatinina (mL/min) = (140 - edad) x peso (kg) 72 x creatinina sérica (mg/dL) NOTA: Se debe utilizar el peso corporal ajustado (AdjBW) para pacientes con un IMC mayor o igual a 28 (menor o igual al 30% por encima del IBW).

Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz y cuya carga viral es indetectable en un plazo de 6 meses pueden participar en este ensayo.

La prueba de embarazo (de orina o suero, según el estándar institucional) realizada dentro de los 14 días anteriores al Paso 1/Ingreso al estudio debe ser negativa (solo para mujeres en edad fértil).

Los pacientes que reciben un anticoagulante derivado de la cumarina deben aceptar someterse a un control semanal del INR si son asignados aleatoriamente al grupo 1 o al grupo 3 y reciben capecitabina.

Criterios de elegibilidad para los pacientes del brazo 2 de la cohorte A en la segunda aleatorización.

El paciente debe haber desarrollado un resultado positivo en la prueba de ADN tumoral circulante (ctDNA) durante el seguimiento seriado.

Se confirmó la disposición del paciente a ser reasignado aleatoriamente.

El paciente debe mantener un estado funcional ECOG de 0 o 1.

No se observaron signos radiográficos de metástasis manifiestas.

La prueba de embarazo (en orina o suero, según el protocolo institucional) realizada dentro de los 14 días previos a la segunda aleatorización debe ser negativa (solo para mujeres en edad fértil).

Función hematológica adecuada dentro de los 28 días previos a la segunda aleatorización, definida de la siguiente manera:

* El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser mayor o igual a 1500/mm3;

* Participantes con neutropenia étnica benigna (NEB): un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1300 mm3 son elegibles.

La neutropenia benigna (BEN, por sus siglas en inglés) es una causa hereditaria de neutropenia leve o moderada que no se asocia con un mayor riesgo de infecciones u otras manifestaciones clínicas. La BEN se denomina neutropenia étnica debido a su mayor prevalencia en personas de ascendencia africana y otros grupos étnicos específicos.

* El recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 100.000/mm3; y

* La hemoglobina debe ser mayor o igual a 9 g/dL.

Función hepática adecuada dentro de los 28 días previos a la segunda aleatorización, definida de la siguiente manera:

* La bilirrubina total debe ser menor o igual al LSN (límite superior de lo normal) para el laboratorio y

* La fosfatasa alcalina debe ser inferior a 2,5 veces el límite superior normal (LSN) para el laboratorio; y

* Los niveles de AST y ALT deben ser inferiores a 2,5 veces el límite superior normal (LSN) para el análisis de laboratorio.

Función renal adecuada dentro de los 28 días anteriores a la segunda aleatorización definida como creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el LSN para el laboratorio o aclaramiento de creatinina medido o calculado mayor o igual a 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina mayores de 1,5 veces el LSN para el laboratorio.

Para mujeres, el aclaramiento de creatinina (mL/min) se calcula como: (140 - edad) x peso (kg) x 0,85 / 72 x creatinina sérica (mg/dL). Para hombres, el aclaramiento de creatinina (mL/min) se calcula como: (140 - edad) x peso (kg) / 72 x creatinina sérica (mg/dL).

Criterios de exclusión:

Histología del cáncer de colon distinta del adenocarcinoma (es decir, carcinoma neuroendocrino, sarcoma, linfoma, carcinoma de células escamosas, etc.).

Evidencia patológica, clínica o radiológica manifiesta de enfermedad metastásica. Esto incluye metástasis intraabdominales aisladas, distantes o no contiguas, incluso si han sido resecadas.

Perforación intestinal relacionada con el tumor.

Antecedentes de cáncer de colon invasivo, independientemente del intervalo libre de enfermedad.

Antecedentes de trasplante de médula ósea u órgano sólido (independientemente de las necesidades actuales de terapia inmunosupresora). Los injertos óseos, los injertos de piel, los trasplantes de córnea y la donación de órganos/tejidos no son criterios de exclusión.

No se permite ningún tratamiento previo de quimioterapia sistémica, terapia dirigida o inmunoterapia; ni radioterapia administrada como tratamiento para el cáncer colorrectal (por ejemplo, adenocarcinomas de colon primarios para los que se justifica el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante y/o radioterapia). EXCEPCIÓN: se permite un ciclo de quimioterapia (régimen a criterio del médico tratante: 5-FU o capecitabina con o sin oxaliplatino), pero no es obligatorio tras el consentimiento informado. El ciclo opcional de quimioterapia debe iniciarse cuatro semanas o más después de la cirugía y mientras se espera la aleatorización del Paso 2.

Otra neoplasia maligna invasiva dentro de los 5 años anteriores al Paso 1/Ingreso al estudio. Se exceptúan los pólipos de colon, el cáncer de piel no melanoma o cualquier carcinoma in situ.

Cánceres primarios sincrónicos de recto y/o colon.

Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o con antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca según la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben pertenecer a la clase 2B o superior.

Neuropatía sensitiva o motora de grado 2 o superior, según la clasificación CTCAE v5.0.

Transfusión de sangre dentro de las dos semanas previas a la toma de muestra para el análisis central de ADN tumoral circulante (ctDNA).

Trastorno convulsivo activo no controlado con medicamentos.

Infección activa o crónica que requiere terapia sistémica.

Deficiencia homocigótica conocida de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa).

Pacientes con diagnóstico conocido de síndrome de Gilbert o homocigosidad para el polimorfismo UGT1A1\*28.

Embarazo o lactancia en el momento de realizar el Paso 1/Ingresar al estudio.

Enfermedades concomitantes u otras enfermedades concurrentes que hagan que el paciente no sea apto para participar en este estudio (es decir, que no pueda tolerar 6 meses de quimioterapia combinada o que interfiera significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos o que impida el seguimiento necesario).

Criterios de inelegibilidad para los pacientes del brazo 2 de la cohorte A en la segunda aleatorización.

Embarazo o lactancia en el momento de la aleatorización.

En opinión del investigador tratante, el paciente ya no es candidato para la quimioterapia sistémica (FOLFOX, CAPOX y mFOLFIRINOX).