Resumen

Este estudio ampliará los tipos de cánceres pediátricos que se evalúan para determinar su respuesta a cabozantinib. El estudio actual del COG se limita al sarcoma de Ewing, el osteosarcoma, el rabdomiosarcoma, el tumor de Wilms y algunos tumores poco comunes. El estudio propuesto extenderá esta evaluación a tumores que han demostrado expresar dianas conocidas de cabozantinib o que cuentan con evidencia preclínica de eficacia, incluyendo específicamente los neuroblastomas. Estos tumores presentan una alta morbilidad y mortalidad, particularmente en casos de recaída, y pocas o ninguna opción terapéutica probada. Por lo tanto, se justifica la evaluación de cabozantinib en estos estudios. El estudio plantea la hipótesis de que el uso de cabozantinib en pacientes con tumores sólidos pediátricos de riesgo ultra alto con una carga tumoral mínima, según se define en los criterios de inclusión a continuación, puede prevenir o retrasar la formación de tumores recurrentes en tumores sólidos pediátricos y, por consiguiente, prolongar significativamente el período de control de la enfermedad o inducir una curación duradera.

Edad: de 18 meses a 40 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/20/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 07/01/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/01/2029

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

El estudio plantea la hipótesis de que el uso de cabozantinib en pacientes con tumores sólidos pediátricos de riesgo ultra alto que hayan alcanzado y mantenido (durante al menos 4 semanas) una "mejor respuesta" a su última línea de tratamiento, según se define en los criterios de inclusión que se detallan a continuación, puede prevenir o retrasar la formación de tumores recurrentes en tumores sólidos pediátricos, mejorar la supervivencia libre de progresión a un año en un 20 % en comparación con los controles históricos, y también mejorar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global a largo plazo sin un impacto significativo en la calidad de vida. Asimismo, planteamos la hipótesis, como objetivo exploratorio, de que habrá una mejora en la supervivencia libre de progresión a dos años en pacientes con sarcoma de Ewing metastásico y osteosarcoma específicamente. El estudio propone evaluar la eficacia de hasta un año de tratamiento con cabozantinib en tumores sólidos pediátricos tras la finalización del último tratamiento con una "mejor respuesta". Existen múltiples razones para este enfoque, en contraposición al tratamiento continuo hasta la toxicidad o la progresión de la enfermedad. En primer lugar, para la mayoría de estas enfermedades de riesgo ultra alto, el mayor riesgo de recurrencia se ha dado históricamente dentro de los 12 meses posteriores al último tratamiento, y a menudo mucho antes. Por lo tanto, deberíamos poder evaluar una diferencia significativa dentro de los 12 meses. En segundo lugar, el objetivo de este estudio es evaluar si, durante un período crítico de control de la enfermedad, el uso de cabozantinib puede inducir una remisión duradera. Existen estudios activos de fase 2 y 3 de cabozantinib, incluyendo uno con el Grupo de Oncología Pediátrica, que evalúan la eficacia de cabozantinib en el control de cánceres pediátricos con una carga de enfermedad medible. Sin embargo, sabemos que, en pacientes con enfermedad de "riesgo ultra alto" que han logrado una respuesta óptima, incluyendo enfermedad estable, respuesta parcial o incluso respuesta completa, todavía existe enfermedad activa con alto riesgo de crecimiento, como se demuestra en los estudios citados anteriormente. Nuestro estudio busca complementar el trabajo en curso sobre cánceres pediátricos al probar la hipótesis de que cabozantinib puede silenciar de forma duradera la viabilidad de las células cancerosas después de una respuesta óptima al tratamiento previo. En tercer lugar, este trabajo supondría un cambio fundamental en la indicación de uso de cabozantinib en cánceres pediátricos, ampliando su utilidad de agente de rescate a terapia de mantenimiento que puede ser crucial para el control de la enfermedad, tanto durante la remisión primaria como secundaria. Este estudio ampliará los tipos de cánceres pediátricos que se evalúan para determinar su respuesta a cabozantinib. El estudio actual del COG se limita al sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms y algunos tumores poco comunes. El estudio propuesto extenderá esta evaluación a tumores que han demostrado expresar dianas conocidas de cabozantinib o que cuentan con evidencia preclínica de eficacia, incluyendo específicamente los neuroblastomas. Estos tumores presentan una alta morbilidad y mortalidad, particularmente en el contexto de la recaída, y pocas o ninguna opción terapéutica probada. Por lo tanto, se justifica la evaluación de cabozantinib en estos estudios.

Criterios de elegibilidad

Edad: de 18 meses a 40 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

3.2 Criterios de elegibilidad del paciente:

3.2.1 Criterios de evaluación para determinar la elegibilidad, basados ​​en la carga de la enfermedad al inicio de la línea de tratamiento más reciente y la respuesta correspondiente (los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios para ser considerados elegibles para la inscripción):

1. Los pacientes que previamente presentaban enfermedad medible, al inicio de la línea de tratamiento más reciente, Y sin enfermedad evaluable (o para quienes la evaluación de una posible enfermedad evaluable únicamente no se consideraría el estándar de atención) son elegibles basándose únicamente en la "respuesta a la enfermedad medible" en la Sección 3.1.2.ai

2. Los pacientes que previamente tenían una enfermedad evaluable al inicio de la línea de terapia más reciente, Y sin enfermedad medible en ese momento, son elegibles basándose únicamente en la definición de "enfermedad evaluable" en la Sección 3.1.2.a.ii.

3. Los pacientes que previamente presentaban enfermedad medible Y evaluable al inicio de la línea de terapia más reciente deben cumplir con las definiciones de "enfermedad medible" y "enfermedad evaluable" según la Sección 3.1.2.a.

3.2.2. Estratos de la enfermedad. Los pacientes deben cumplir con cualquiera de las siguientes definiciones de enfermedad:

1. Estrato A: Tumores sólidos con una supervivencia libre de progresión a 1 año ≤25% (objetivo de reclutamiento: 36 pacientes).

1. Neuroblastoma BR1 al final de la terapia de primera línea con enfermedad residual (respuesta no completa (RC), incluyendo enfermedad estable con avidez por MIBG según la Sección 3.1.2.a.ii, o >5% de afectación de la médula ósea) pero no progresiva en el momento de la inscripción.

2. Neuroblastoma BR2 o posterior.

3. Osteosarcoma, BR2 o posterior

4. Sarcoma de Ewing, BR2 o posterior

5. Rabdomiosarcoma, con márgenes quirúrgicos positivos O con tumor primario en extremidades con >2 metástasis al momento del diagnóstico, BR1 o posterior.

6. Rabdomiosarcoma, subtipo alveolar o subtipo con fusión positiva, BR2 o posterior.

7. Rabdomiosarcoma, subtipo embrionario, Grupo 4 en el diagnóstico original, BR2 o posterior.

8. Tumor desmoplásico de células pequeñas redondas azules, BR2 o posterior.

9. Cualquier otro sarcoma de tejidos blandos, BR2 o posterior.

10. Tumor de Wilms, histología de anaplasia difusa, cualquier estadio, BR2 o posterior.

11. Tumor de Wilms, cualquier histología con recidiva dentro de los 12 meses posteriores al diagnóstico, que hayan recibido tratamiento previo con doxorrubicina y recurrencia intraabdominal, BR2 o posterior.

12. Tumor de Wilms, BR3 o posterior

13. Otros tumores sólidos con una supervivencia libre de progresión a 1 año ≤ 20% pueden ser analizados con el coordinador del estudio para determinar su elegibilidad.

2. Estrato B: Sarcoma de Ewing metastásico con metástasis que no se someten a metastasectomía completa, BR1 (objetivo de reclutamiento: 20 pacientes)

3. Estrato C: Osteosarcoma metastásico después de la terapia de primera línea, BR1 (objetivo de reclutamiento: 20 pacientes)

4. Estrato D: Rabdomiosarcoma metastásico con fusión positiva después de la terapia de primera línea, BR1 (objetivo de reclutamiento: 10 pacientes)

3.2.3 Criterios de inclusión para la elegibilidad:

1. Edad: entre 18 meses y 40 años de edad al momento de la inscripción en el estudio.

2. Nivel de desempeño: Los pacientes deben tener una puntuación de estado de desempeño de Lansky o Karnofsky de ≥ 50, correspondiente a las categorías ECOG 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes ≤ 16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que se encuentran erguidos en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios para efectos de la evaluación de la puntuación de desempeño. Los pacientes también deben haberse recuperado al nivel basal o ≤ Grado 1 CTCAE v4.03 de toxicidades relacionadas con tratamientos previos, a menos que los EA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con terapia de soporte (ver Sección 3.2.3, criterio 4).

3. Superficie corporal del paciente (SC): Los pacientes deben tener una SC ≥0,35 m2, utilizando la fórmula de Mosteller, SC = (((Altura en cm) \* (Peso en kg))/ 3600)½ dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción en el estudio.

4. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos del tratamiento previo, con las siguientes especificaciones de tiempo:

1. Quimioterapia mielosupresora: Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora en las 3 semanas previas a su inclusión en el estudio (6 semanas si el tratamiento previo incluyó nitrosourea).

2. Otros agentes farmacológicos anticancerígenos: Los pacientes no deben haber recibido agentes anticancerígenos no mielosupresores, incluyendo cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña, dentro de los 14 días previos a su inclusión en el estudio.

3. Terapia biológica contra el cáncer (incluida la terapia con anticuerpos o la terapia celular): Los pacientes no deben haber recibido terapia biológica contra el cáncer en los 21 días previos a su inclusión en el estudio.

4. Radioterapia: Los pacientes no deben haber recibido radioterapia externa en zonas fuera de los pulmones en las dos semanas previas a su inclusión en el estudio, radioterapia externa en zonas dentro de los pulmones en las cuatro semanas previas a su inclusión en el estudio, ni radioterapia con I-131 MIBG en las seis semanas previas a su inclusión en el estudio. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes derivadas de radioterapias previas DEBEN ser evaluados por el responsable del estudio o su representante para determinar la idoneidad y seguridad de su inclusión.

5. Terapia mieloablativa: Los pacientes no deben haber recibido terapia mieloablativa dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción en el estudio, no deben haber recibido una infusión de células madre sanguíneas/médula ósea dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, y deben haber alcanzado la recuperación del recuento sanguíneo según la Sección 3.2.3, criterios 5.

5. Función de la médula ósea: Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea en el momento de su inclusión en el estudio, según se define como:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/mcL; los pacientes no pueden haber recibido filgrastim, pegfilgrastim o un biosimilar equivalente dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio.

2. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL; los pacientes no pueden recibir más de 15 mL/kg de transfusiones de plaquetas por semana al momento de la inscripción para cumplir con los parámetros; los pacientes pueden recibir un agonista de TPO (por ejemplo, eltrombopag o romiplostim) al momento de la inscripción, pero deben estar recibiendo una dosis estable durante al menos 14 días antes de la inscripción.

3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; los pacientes no pueden recibir más de 10 mL/kg de concentrado de glóbulos rojos (CGR) por semana transfundidos al momento de la inscripción en el tratamiento para cumplir con los parámetros; los pacientes pueden recibir eritropoyetina o un biosimilar equivalente, pero deben haber estado con una dosis estable y no requerir transfusiones de CGR durante al menos 14 días antes de la inscripción en el estudio.

4. Los pacientes con metástasis residuales en la médula ósea al finalizar la última línea de tratamiento deben presentar enfermedad estable o mejor en dos evaluaciones de médula ósea realizadas con al menos 4 semanas de diferencia, siendo la segunda evaluación de médula ósea al menos 4 semanas después de finalizar la última terapia. Se define enfermedad estable como un cambio <2 veces en la carga medular entre los dos momentos y una afectación medular ≤20%. Cuando se realiza una evaluación bilateral de la médula ósea, se utilizará la afectación medular promedio de ambos sitios para determinar la elegibilidad.

6. Función renal: El paciente debe cumplir los criterios a. y b. que se detallan a continuación para tener una función renal adecuada, dentro de las 2 semanas posteriores a su inscripción en el estudio.

1. Aclaramiento de creatinina o TFG radioisotópica ≥ 70 mL/min/1,73 m2, según las pruebas estándar institucionales O creatinina sérica según la edad/sexo según se indica en el protocolo:

2. Proteína en orina: ≤ 30 mg/dl en análisis de orina (se recomienda una muestra limpia), equivalente a ≤ 1+ en tira reactiva O proteína cuantitativa en orina \< 1000 mg en una muestra de orina de 24 horas. NOTA: Si el análisis de orina inicial muestra >30 mg/dL de proteína en orina (o > 1+ en la tira reactiva), se debe utilizar una determinación cuantitativa de proteína en orina de 24 horas, como se describe anteriormente, para determinar la elegibilidad.

7. Función hepática: El paciente debe cumplir TODOS los criterios que se indican a continuación, dentro de los 14 días posteriores a su inclusión en el estudio, para tener una función hepática adecuada:

1. Bilirrubina total \< 2 veces el límite superior normal institucional (LSN) para la edad

2. ALT < 5 veces el límite superior de la normalidad

3. Albúmina sérica > 2,7 g/dL

8. Función cardiovascular: Los pacientes deben tener una función cardiovascular adecuada, definida como:

1. No haber presentado arritmias significativas, accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios o infarto de miocardio en los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio.

2. QTc ≤ 480 ms dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio (calculado utilizando el cálculo de Bazett o el cálculo de Fridericia según el estándar de atención institucional; el cálculo que se utilice para la elegibilidad debe utilizarse para todos los cálculos futuros de QTc).

Un único ECG con QTc que cumpla con el criterio anterior es suficiente. Sin embargo, si un ECG inicial muestra un QTc > 480 ms, obtenga dos ECG adicionales con un intervalo mínimo de 30 minutos entre cada uno. Calcule el QTc de cada individuo mediante el mismo método y obtenga el promedio de los valores; el QTc promedio resultante se utilizará para determinar la elegibilidad.

3. Presión arterial ≤ percentil 95 para edad, estatura y sexo para pacientes <18 años (78), o PA ≤140/90 para pacientes ≥18 años. Al momento de la inscripción, los pacientes pueden estar tomando un agente antihipertensivo a una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.

9. Función pancreática: El paciente debe tener una función pancreática adecuada, definida por una lipasa sérica <2 veces el límite superior normal.

10. Función neurológica: Los pacientes con crisis epilépticas definidas que estén bajo un régimen anticonvulsivo estable con fármacos que no induzcan enzimas metabolizadoras hepáticas durante al menos 4 semanas son elegibles para participar. Anticonvulsivos recomendados que no inducen enzimas: Clonazepam, Diazepam, Etosuximida, Ezogabina, Gabapentina, Lacosamida, Lamotrigina, Levetiracetam, Lorazepam, Perampanel, Tiagabina, Topiramato, Ácido valproico, Zonisamida. Anticonvulsivos inaceptables que inducen enzimas: Carbamazepina, Felbamato, Fenobarbital, Fosfenitoína, Fenitoína, Primidona, Oxcarbazepina.

11. Integridad pulmonar: Los pacientes no deben haber sido sometidos a ningún procedimiento pulmonar invasivo (incluido lavado broncoalveolar, biopsia pulmonar, biopsia transbronquial o toracotomía) ni haber sufrido un neumotórax en las 4 semanas previas a su inclusión en el estudio.

12. Cirugías o traumatismos:

1. Los pacientes no deben haber sido sometidos a ninguna intervención quirúrgica mayor, procedimiento laparoscópico, padecer sepsis, shock o traumatismo físico que haya requerido hospitalización en las 4 semanas previas a su inclusión en el estudio. El cirujano principal de cualquier intervención quirúrgica mayor debe autorizar el tratamiento antineoplásico antes de la inclusión en el estudio.

2. Los pacientes no deben haber tenido la colocación, revisión o extracción de un catéter central o puerto subcutáneo (excluyendo un catéter central de inserción periférica [PICC]) en los 7 días previos a su inclusión en el estudio. Se debe informar a los pacientes con un catéter central o puerto subcutáneo colocado quirúrgicamente que la extracción del puerto una vez incluidos en el estudio requeriría la suspensión del tratamiento del estudio durante 4 semanas, y que se recomienda realizar la extracción quirúrgica del catéter central o puerto antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib.

3. Los pacientes no deben haber sido sometidos a una biopsia con aguja gruesa o fina en los 7 días previos a su inscripción en el estudio.

4. Cualquier herida o incisión quirúrgica debe estar curada, según lo determine el médico tratante, antes de la inscripción en el estudio.

5. La aspiración y/o biopsia de médula ósea no se consideran procedimientos quirúrgicos para los fines de este estudio.

13. Los pacientes deben poder tragar los comprimidos enteros. Los comprimidos no deben cortarse ni triturarse.

14. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (por ejemplo, métodos de barrera, como el preservativo masculino, el preservativo femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el transcurso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se debe confirmar que las mujeres posmenárquicas no están embarazadas al momento de la inscripción.

15. El paciente o su tutor legal debe ser capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.

16. El paciente debe poder comenzar el tratamiento del estudio no más tarde de 12 semanas después de finalizar la terapia anterior, donde 1 semana = 7 días.

17. El paciente debe ser inscrito en el estudio dentro de los 14 días posteriores a los estudios de imágenes radiográficas que demuestren la mejor respuesta según la Sección 3.1.2.

18. El paciente debe poder comenzar el tratamiento del estudio a más tardar 7 días después de su inscripción en el estudio.

CONSULTE EL PROTOCOLO PARA CONOCER LOS CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ADICIONALES.