Resumen

Este ensayo de fase II/III compara el efecto de la inmunoterapia con atezolizumab en combinación con quimioterapia estándar con un fármaco de platino (cisplatino o carboplatino) y etopósido frente a la terapia estándar sola para el tratamiento del cáncer neuroendocrino extrapulmonar (originado fuera del pulmón) poco diferenciado que puede haberse diseminado desde su lugar de origen a tejidos cercanos, ganglios linfáticos o partes distantes del cuerpo (avanzado) o que se ha diseminado desde su lugar de origen (sitio primario) a otras partes del cuerpo (metastásico). El otro objetivo de este ensayo es comparar el uso de atezolizumab solo al inicio del tratamiento frente a su continuación más allá del tratamiento inicial. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el atezolizumab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer y puede interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. El cisplatino y el carboplatino pertenecen a una clase de medicamentos conocidos como compuestos que contienen platino y que actúan destruyendo, deteniendo o ralentizando el crecimiento de las células cancerosas. El etopósido pertenece a una clase de medicamentos conocidos como derivados de la podofilotoxina. Bloquea una enzima específica necesaria para la división celular y la reparación del ADN, y puede destruir las células cancerosas. La administración de atezolizumab en combinación con un fármaco de platino (cisplatino o carboplatino) y etopósido podría ser más eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer neuroendocrino extrapulmonar poco diferenciado, en comparación con la terapia estándar con un fármaco de platino (cisplatino o carboplatino) y etopósido solos.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 06/28/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 10/01/2028

Fecha estimada de finalización del estudio: 10/01/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Comparar la combinación de platino/etopósido de inducción y atezolizumab seguida de atezolizumab de mantenimiento (Brazo 1) frente a platino/etopósido de inducción solo (Brazo 3). II. Comparar la combinación de platino/etopósido de inducción y atezolizumab seguida de observación (Brazo 2) frente a platino/etopósido de inducción solo (Brazo 3). III. Comparar la combinación de platino/etopósido de inducción y atezolizumab seguida de atezolizumab de mantenimiento (Brazo 1) frente a la combinación de platino/etopósido de inducción y atezolizumab seguida de observación (Brazo 2). OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la supervivencia global (SG), medida desde el inicio de la observación/mantenimiento, entre los brazos. II. Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) (medida desde la aleatorización y medida desde el inicio de la observación/mantenimiento) entre los brazos. III. Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO = respuesta parcial confirmada y no confirmada [RP] + respuesta completa confirmada y no confirmada [RC]) entre los brazos entre los pacientes con enfermedad medible en la aleatorización. IV. Comparar la tasa de beneficio clínico (TBC = RP confirmada y no confirmada + RC confirmada y no confirmada + enfermedad estable [EE]) entre los brazos entre los pacientes con enfermedad medible en la aleatorización. V. Comparar la duración de la respuesta (DR) entre los brazos. VI. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de cada brazo. OBJETIVO ADICIONAL: I. Almacenar muestras de tumor y sangre para futuros estudios correlativos de biomarcadores. ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 3 brazos. BRAZO I: Durante la fase de inducción, los pacientes reciben atezolizumab por vía intravenosa (IV) durante 30-60 minutos el día 1 de cada ciclo, carboplatino IV durante 30 minutos o cisplatino IV durante 60 minutos el día 1 de cada ciclo, y etopósido IV los días 1-3 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 21 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Durante la fase de mantenimiento, los pacientes reciben atezolizumab IV durante 30-60 minutos el día 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 21 días durante un máximo de 17 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO II: Durante la fase de inducción, los pacientes reciben atezolizumab IV durante 30-60 minutos el día 1 de cada ciclo, carboplatino IV durante 30 minutos o cisplatino IV durante 60 minutos el día 1 de cada ciclo, y etopósido IV los días 1-3 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 21 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes luego son sometidos a observación durante 1 año. BRAZO III: Durante la fase de inducción, los pacientes reciben carboplatino IV durante 30 minutos o cisplatino IV durante 60 minutos el día 1 de cada ciclo y etopósido IV los días 1 a 3 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 21 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes luego son sometidos a observación durante 1 año. Los pacientes en todos los brazos también se someten a una tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM) durante todo el ensayo y a la toma de muestras de sangre durante el estudio. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos durante 5 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los participantes deben tener un carcinoma neuroendocrino (CNE) extrapulmonar poco diferenciado confirmado histológicamente (la confirmación patológica local es suficiente).

* Los participantes deben tener una enfermedad irresecable o metastásica y no ser candidatos a una terapia definitiva, según lo determine el investigador tratante.

* Los participantes deben presentar una enfermedad radiológicamente evaluable, medible o no medible, según los criterios RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos) 1.1. Todas las lesiones medibles y no medibles deben evaluarse mediante tomografía computarizada (TC) con contraste intravenoso de tórax, abdomen y pelvis (o TC de tórax sin contraste y resonancia magnética (RM) de abdomen y pelvis con contraste de gadolinio, si existe contraindicación para el contraste yodado en la TC) dentro de los 28 días previos a la inscripción. Si bien pueden utilizarse para la evaluación clínica de rutina, las tomografías por emisión de positrones (PET) y las gammagrafías óseas por sí solas no son aceptables para la evaluación de la enfermedad durante la participación en este estudio. Todos los sitios conocidos de la enfermedad deben evaluarse y documentarse en el Formulario de Evaluación Tumoral Basal.

* Los participantes deben someterse a una resonancia magnética cerebral (o a una tomografía computarizada craneal con contraste si existe contraindicación para la resonancia magnética cerebral) si está clínicamente indicada dentro de los 28 días previos a la inscripción. Nota: No se requieren imágenes cerebrales en participantes sin metástasis cerebrales conocidas o sin sospecha clínica de metástasis cerebrales. Los participantes con metástasis asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) son elegibles si se cumple una o más de las siguientes condiciones:

* Los participantes que hayan recibido tratamiento para metástasis cerebrales deben tener:

* No hay evidencia de progresión radiológica (mediante resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada craneal con contraste si existe contraindicación para la resonancia magnética cerebral) dentro de los 28 días previos al registro.

* Se suspendieron todos los corticosteroides al menos 14 días antes del registro.

* Los participantes con lesiones cerebrales que no han recibido tratamiento previo deben tener:

* Ninguna lesión que mida > 2,0 cm de tamaño en ningún eje.

* Resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada craneal con contraste (si existe contraindicación para la resonancia magnética cerebral) que no muestre evidencia de efecto de masa, edema u otro compromiso neurológico inminente dentro de los 28 días previos al registro.

* No hay evidencia de progresión radiológica (mediante resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada craneal con contraste si existe contraindicación para la resonancia magnética cerebral) dentro de los 28 días previos al registro.

* No es necesario administrar > 2 mg de dexametasona (o el equivalente a > 10 mg de prednisona) al día en el momento de la inscripción.

* Los participantes no deben tener metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC).

* Los participantes no deben tener enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada.

* Los participantes con antecedentes de NEC extrapulmonar poco diferenciado no metastásico (enfermedad localizada/localmente avanzada) pueden haber recibido previamente terapia basada en platino +/- radiación +/- cirugía, siempre que toda la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del registro.

* Los participantes deben interrumpir el tratamiento con denosumab antes de registrarse en el estudio y planificar su sustitución por un bisfosfonato durante su participación en el estudio.

* Los participantes no deben haber recibido tratamiento previo para NEC avanzado o metastásico, EXCEPTO un ciclo de platino (carboplatino/cisplatino) + etopósido que se permite antes del registro. No se permiten otros regímenes de quimioterapia. Para los participantes con NEC de próstata o urotelial, se permite quimioterapia previa para el componente no NEC (por ejemplo, adenocarcinoma o urotelial) siempre que dicha terapia se haya completado >= 24 semanas antes del registro y los participantes se hayan recuperado de todas las toxicidades previas a =\< grado 1.

* Los participantes no deben haber recibido tratamiento previo con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, agonistas de CD137, un agente anti-CTLA-4 o cualquier otro inhibidor de puntos de control inmunitario para ninguna neoplasia neuroendocrina. Se permiten los inhibidores de puntos de control inmunitario administrados para otras indicaciones oncológicas, siempre que el último tratamiento se haya administrado al menos 12 meses antes de la inscripción en el estudio.

* Los participantes no deben haber recibido tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos, incluidos, entre otros, el interferón y la interleucina 2 [IL-2], en las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más prolongado) previas a la inscripción.

* Los participantes no deben tener antecedentes de alergia grave conocida, reacciones anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados, incluidos los productos de células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab, cisplatino, carboplatino o etopósido.

* Los participantes no deben estar recibiendo terapia sistémica activa para otro cáncer, con excepción de la terapia hormonal, incluida la terapia de privación de andrógenos (p. ej., agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]), que puede continuarse mientras los participantes reciben la terapia del protocolo. Se permite el uso de enzalutamida o apalutamida después de completar la quimioterapia y debe suspenderse durante la quimioterapia para los participantes que la recibían antes de la inscripción. Se permite el uso de darolutamida durante la quimioterapia. No se permiten regímenes que contengan glucocorticoides, incluido abiraterona.

* Los participantes deben tener 18 años o más.

* Los participantes deben tener un estado de rendimiento de Zubrod de =\< 2 dentro de los 28 días anteriores a la inscripción

* Los participantes deben tener un historial médico completo y un examen físico realizado dentro de los 28 días previos a la inscripción.

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹ /L (obtenido dentro de los 14 días previos a la inscripción. Para los participantes que recibieron un ciclo de quimioterapia antes de la inscripción, deben haber transcurrido al menos 21 días entre el día 1 de platino + etopósido y la realización de estas pruebas).

* Hemoglobina >= 9,0 g/dl (obtenida dentro de los 14 días previos a la inscripción. Para los participantes que recibieron un ciclo de quimioterapia antes de la inscripción, deben haber transcurrido al menos 21 días entre el día 1 de platino + etopósido y la realización de estas pruebas).

* Recuento de plaquetas >= 100 x 10⁹/L (obtenido dentro de los 14 días previos a la inscripción. Para los participantes que recibieron un ciclo de quimioterapia antes de la inscripción, deben haber transcurrido al menos 21 días entre el día 1 de platino + etopósido y la realización de estas pruebas).

* Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) séricas =\< 2,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional (obtenido dentro de los 14 días previos a la inscripción. Para los participantes que recibieron un ciclo de quimioterapia antes de la inscripción, deben haber transcurrido al menos 21 días entre el día 1 de platino + etopósido y la realización de estas pruebas).

* Bilirrubina total sérica =\< 1,5 x LSN (obtenido dentro de los 14 días previos a la inscripción. Para los participantes que recibieron un ciclo de quimioterapia antes de la inscripción, deben haber transcurrido al menos 21 días entre el día 1 de platino + etopósido y la realización de estas pruebas).

* Función renal adecuada según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios: 1) Aclaramiento de creatinina (CL) medido > 50 mL/min O 2) Aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault O mediante recolección de orina de 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina (obtenido dentro de los 14 días previos a la inscripción. Para los participantes que recibieron un ciclo de quimioterapia antes de la inscripción, deben haber transcurrido al menos 21 días entre el día 1 de platino + etopósido y la realización de estas pruebas).

* Los participantes no deben presentar hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) en los 14 días previos a la inscripción. Los participantes con hipercalcemia asintomática son elegibles siempre que se planifique un tratamiento médico para la hipercalcemia.

* Los participantes no deben tener un diagnóstico de inmunodeficiencia ni estar recibiendo terapia con esteroides sistémicos (equivalente a > 20 mg de hidrocortisona al día) ni ninguna otra forma de terapia inmunosupresora en los 14 días previos a la inscripción.

* Los participantes no deben tener antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

* Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que estén recibiendo terapia de reemplazo hormonal tiroidea son elegibles para el estudio.

* Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en tratamiento con insulina son elegibles para el estudio.

* Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitiligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

* La erupción debe cubrir < 10% de la superficie corporal

* La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

* No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los últimos 12 meses.

* Los participantes no deben tener antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática ni evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado. NOTA: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

* Los participantes no deben tener una enfermedad cardiovascular significativa, como una enfermedad cardíaca de clase II o superior según la New York Heart Association, un infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la inscripción, arritmias inestables o angina inestable.

* Los participantes no deben haberse sometido a una cirugía mayor, salvo para diagnóstico, en los 28 días previos a la inscripción. El participante no debe tener previsto someterse a una cirugía mayor durante el transcurso del tratamiento del protocolo. NOTA: La colocación del puerto del paciente no se considera una cirugía mayor.

* Los participantes no deben presentar infecciones graves (es decir, grado ≥ 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE]) en el momento de la inscripción, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.

* Los participantes no deben tener tuberculosis activa conocida

* Los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB indetectable, y las pruebas se realizarán según esté clínicamente indicado.

* Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los participantes con infección activa por VHC que actualmente estén en tratamiento deben tener una carga viral de VHC indetectable, y las pruebas se realizarán según esté clínicamente indicado.

* Los participantes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben estar recibiendo una terapia antirretroviral eficaz en el momento de la inscripción y tener una carga viral del VIH indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.

* Los participantes no deben haber sido sometidos previamente a un trasplante alogénico de médula ósea ni a un trasplante de órgano sólido.

* Los participantes no deben haber recibido una vacuna viva atenuada (por ejemplo, FluMist [marca registrada]) dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento con atezolizumab, y no deben tener previsto recibirla durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

* Las participantes no deben estar embarazadas debido a la posibilidad de daño al feto. Las personas con potencial reproductivo deben haber aceptado usar un método anticonceptivo eficaz (cuyos detalles se proporcionaron como parte del proceso de consentimiento) durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. Se considera que una persona tiene "potencial reproductivo" a quien haya tenido la menstruación en algún momento durante los 12 meses consecutivos anteriores o cuyo semen probablemente contenga espermatozoides. Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción eficaz" también incluye abstenerse de la actividad sexual que pueda resultar en embarazo y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con el efecto secundario de prevenir el embarazo), incluyendo la histerectomía, la ooforectomía bilateral, la ligadura/oclusión tubárica bilateral y la vasectomía con análisis que demuestren la ausencia de espermatozoides en el semen.

* Se debe ofrecer a los participantes la oportunidad de participar en el banco de muestras. Con el consentimiento del participante, las muestras deben recolectarse y enviarse a través del Sistema de Seguimiento de Muestras del Grupo Oncológico del Suroeste (SWOG).

* Los participantes deben ser informados sobre la naturaleza experimental de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado de acuerdo con las directrices institucionales y federales.