Resumen

El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de odevixibat en participantes con síndrome de Alagille (SAL). Los participantes de este estudio tendrán SAL, un trastorno genético poco común que puede afectar a múltiples sistemas orgánicos del cuerpo, incluidos el hígado, el corazón, el esqueleto, los ojos y los riñones. Los síntomas comunes, que suelen desarrollarse durante los primeros tres meses de vida, incluyen obstrucción del flujo biliar desde el hígado (colestasis), coloración amarillenta de la piel y las mucosas (ictericia), bajo aumento de peso y crecimiento, y picazón intensa (prurito). El fármaco utilizado en el estudio es odevixibat, autorizado para el tratamiento del prurito colestásico en lactantes con SAL mayores de 12 meses por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 13 de junio de 2023.

Age: All ages

Género: Todos

Fecha de inicio: 09/03/2021

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Este estudio de extensión multicéntrico, abierto y de fase 3 tendrá dos grupos de participantes: Cohorte 1 (participantes que participaron en el Estudio A4250-012 \[NCT04674761; ASSERT\] y cumplen los criterios de entrada para este estudio) y Cohorte 2 (lactantes menores de 12 meses de edad) con ALGS. El estudio constará de 2 o 3 períodos: 1. Un "período de tratamiento" de 72 semanas (cohorte 1) o 12 semanas (cohorte 2). Los participantes visitarán la clínica cada 4 a 12 semanas y recibirán una dosis de 120 μg/kg de odevixibat diariamente. 2. Un "período de extensión opcional" donde los participantes que deseen continuar recibiendo odevixibat después del "período de tratamiento" tendrán la oportunidad de continuar el tratamiento con visitas cada 16 semanas hasta que el medicamento esté disponible comercialmente. La extensión opcional está disponible siempre que el uso continuado esté respaldado por el perfil riesgo-beneficio, el participante no haya sido retirado o interrumpido previamente del estudio, y el estudio no sea terminado por el Patrocinador. 3. Un «período de seguimiento de seguridad» de 4 semanas (cohorte 1) o 2 semanas (cohorte 2). El período de seguimiento de seguridad no se producirá para aquellos que permanezcan en tratamiento en el período de extensión opcional. Los participantes deberán completar un diario electrónico y cuestionarios durante todo el estudio (solo cohorte 1). Los participantes se someterán a tomas de muestras de sangre, recolección de orina (solo cohorte 1), exámenes físicos y evaluaciones clínicas. Pueden continuar con otros medicamentos, pero los detalles deben registrarse.

Criterios de elegibilidad

Age: All ages

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

Cohort 1 :

1. Completion of the 24-week Treatment Period of Study A4250-012

2. Signed informed consent and assent as appropriate. Patients who turn 18 years of age (or legal age per country) during the study will be required to re-consent to remain on the study

3. Caregivers (and age-appropriate patients) must be willing and able to use an electronic diary (eDiary) device as required by the study

4. Sexually active males and females must agree to use a reliable contraceptive method with ≤1% failure rate (such as hormonal contraception, intra-uterine device, or complete abstinence) from signed informed consent through 90 days after last dose of study drug.

Cohort 2 :

1. Infant with clinically confirmed ALGS , ≤11 months of age at Study Day 1

2. Body weight ≥2 kg at Study Day 1

3. Gestational age ≥36 weeks. For children born with gestational age between 32 and 36 weeks, a postmenstrual age of ≥36 weeks is required .

4. Signed parent/legal guardian informed consent.

Criterios de exclusión:

Cohort 1 :

1. Decompensated liver disease, history or presence of clinically significant ascites, variceal hemorrhage, and/or encephalopathy

2. Patients who were not compliant with study drug treatment or procedures in Study A4250-012

3. Any other conditions or abnormalities which, in the opinion of the investigator, may compromise the safety of the patient, or interfere with the patient participating in or completing the study

4. Known hypersensitivity to any components of odevixibat

Cohort 2 :

1. Patient with past medical history or ongoing presence of other types of liver disease including, but not limited to, the following:

1. Biliary atresia of any kind

2. Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)

3. Benign recurrent intrahepatic cholestasis

2. Patient with a past medical history or ongoing presence of any other disease or condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism (specifically bile acid metabolism), or excretion of drugs in the intestine, including but not limited to, inflammatory bowel disease

3. Patient with past medical history or ongoing chronic diarrhea requiring intravenous fluid or nutritional intervention for treatment of the diarrhea and/or its sequelae

4. Patient has a confirmed past diagnosis of infection with human immunodeficiency virus or other present and active, clinically significant chronic infection

5. Recent infection requiring hospitalization or treatment with parenteral anti-infective within 4 weeks of Study Day 1 or completion of oral anti-infective treatment within 2 weeks prior to the Screening Visit

6. Cancer diagnosis (except for basal cell carcinoma)

7. Chronic kidney disease with an impaired renal function and a glomerular filtration rate \<70 mL/min/1.73 m2

8. Patient with surgical history of disruption of the enterohepatic circulation (biliary diversion surgery) within 6 months prior to the Screening Visit

9. Patient has had a liver transplant, or a liver transplant is planned within 6 months of Study Day 1

10. Decompensated liver disease, history or presence of clinically significant ascites, variceal hemorrhage, and/or encephalopathy

11. International normalized ratio (INR) \>1.4 (the patient may be treated with Vitamin K, and if INR is ≤1.4 at resampling the patient may be enrolled)

12. Serum alanine aminotransferase (ALT) \>10 × upper limit of normal (ULN) at Screening

13. Serum ALT \>15 × ULN at any time point during the last 6 months unless an alternate etiology was confirmed for the elevation

14. Total bilirubin \>15 × ULN at Screening

15. Patient suffers from uncontrolled, recalcitrant pruritic condition other than ALGS. Examples include, but not limited to, refractory atopic dermatitis or other primary pruritic skin diseases.

16. Patient exposed to alcohol or substance abuse in utero

17. Bile acid or lipid binding resins and medications that slow gastrointestinal motility

18. Patient has had investigational exposure to a drug, biologic agent, or medical device within 30 days prior to the Screening Visit, or 5 half-lives of the study agent, whichever is longer

19. Any other conditions or abnormalities which, in the opinion of the investigator may compromise the safety of the patient, or interfere with the patient participating in or completing the study