Resumen

Este es un estudio piloto de cohorte prospectivo, no aleatorizado y no intervencionista, para monitorizar a pacientes con trasplante simultáneo de páncreas y riñón (SPK) después del trasplante y determinar si las medidas no invasivas que utilizan dd-cfDNA (Allosure) y AlloMap pueden evaluar diversos paneles inmunitarios para predecir y confirmar el desarrollo de daño y rechazo del aloinjerto en cualquiera de los órganos. Objetivos del estudio: 1. Desarrollar y validar AlloSure y AlloMap en receptores de trasplante SPK con función estable del aloinjerto y en el diagnóstico de TCMR agudo y ABMR en cualquiera de los órganos. 2. Evaluar la capacidad de AlloSure y AlloMap para detectar el rechazo discordante temprano en receptores de SPK. 3. Investigar AlloSure y AlloMap en receptores de trasplante SPK con diagnóstico de viremia por BKV.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/14/2021

Fecha de finalización principal (estimada): 06/01/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 06/01/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Actualmente, uno de los desafíos del control glucémico duradero tras un trasplante de páncreas radica en la capacidad de diagnosticar con precisión y rapidez el rechazo precoz para prevenir daños innecesarios al injerto. Esta evaluación se complica aún más en el trasplante combinado de órganos. El trasplante simultáneo de páncreas y riñón (SPK) representa la mayor parte de los injertos pancreáticos utilizados. Sin embargo, ambos sistemas trasplantados (riñón y páncreas) no están sujetos a las mismas presiones inmunológicas, aunque teóricamente se presenten en entornos similares. Históricamente, se asumía que el diagnóstico de rechazo pancreático estaba vinculado a la presencia de rechazo renal concomitante. Se creía que ambos órganos se rechazaban simultáneamente. Por ello, muchos centros utilizan la biopsia del riñón centinela para determinar el rechazo en uno o ambos órganos. Más recientemente, numerosos estudios han puesto en duda esta estrategia de manejo, ya que parece haber cada vez más evidencia de que ambos órganos pueden rechazarse independientemente el uno del otro. La presencia de dos órganos permite diversas combinaciones de rechazo: ambos órganos pueden sufrir un rechazo agudo, conocido como rechazo concordante, o un órgano puede sufrir un rechazo agudo independientemente del otro, conocido como rechazo discordante. El rechazo renal o pancreático puede ocurrir en cualquier momento después de un trasplante simultáneo de páncreas y riñón (SPK) y puede afectar significativamente la supervivencia del injerto. Para determinar clínicamente el rechazo en receptores de SPK, se monitorizan la amilasa, la lipasa, la glucosa, la creatinina y la proteinuria séricas. Las anomalías en estos análisis, junto con los cambios clínicos, suelen indicar la necesidad de una biopsia para determinar la presencia de rechazo. Más importante aún, la histología determina el régimen y la evolución del tratamiento. Invariablemente, los receptores de SPK a veces presentan creatinina y función renal normales, pero enzimas pancreáticas alteradas. En la mayoría de los casos, la biopsia renal precede a cualquier discusión sobre la biopsia pancreática debido a la noción mencionada de rechazo concordante entre órganos. Ciertamente, el rechazo renal confirmado por biopsia con fuga enzimática pancreática requeriría una terapia antirrechazo agresiva dada la alta probabilidad de afectación pancreática. Sin embargo, muchas veces estas biopsias renales son normales, lo que plantea la duda de cuán rigurosa debe ser la evaluación del páncreas. La biopsia de injerto pancreático no es una práctica común, pero se ha informado que se realiza por vía percutánea, transcistoscópica si el páncreas se anastomosó a la vejiga, endoscópica y laparoscópica en algunas series pequeñas. La mayoría de los centros utilizan radiología intervencionista para la biopsia pancreática guiada por TC. Más importante aún, se han reportado casos de complicaciones para biopsias pancreáticas, principalmente derivadas de hemorragia intraabdominal que requiere intervención quirúrgica [1]. En un esfuerzo por reducir la posible morbilidad del paciente por biopsia pancreática, herramientas no invasivas como AlloSure, que evalúa el ADN libre de células derivado del donante (dd-cfDNA), y AlloMap, una prueba de perfil de expresión génica, pueden proporcionar una alternativa atractiva. Actualmente, el análisis de dd-cfDNA (AlloSure, CareDx®) en el riñón ha mostrado resultados prometedores. Si bien el estándar de oro en la actualidad sigue siendo la evaluación histológica del tejido renal, esto podría cambiar a medida que crece la aceptación del dd-cfDNA. El análisis de dd-cfDNA es ventajoso ya que es una forma no invasiva, menos costosa y potencialmente más segura de evaluar el rechazo del aloinjerto. Además, la mayor accesibilidad a las pruebas de dd-cfDNA puede permitir pruebas más frecuentes, lo que puede dilucidar una progresión más precisa del rechazo que una biopsia, que es solo una instantánea en el tiempo. Para el análisis renal, el valor de corte recomendado de dd-cfDNA es del 1,0 % para diagnosticar el rechazo activo (los valores predictivos positivo y negativo son del 61 % y del 84 %). Si bien parece razonable que el rechazo discordante pueda aplicarse a niveles similares de dd-cfDNA observados en el rechazo de riñón aislado, los niveles de rechazo concordantes de dd-cfDNA no están claros. Cabe destacar que la tecnología detrás de Allosure ha proporcionado varias perspectivas sobre la lesión celular de una variedad de entornos. En el estudio de Shen et al., el nivel de dd-cfDNA en donantes fallecidos (44,99 %) fue significativamente mayor que el de los donantes vivos (10,24 %) en el momento inicial, P < 0,05. 0,01. El nivel de dd-cfDNA en receptores con disfunción tardía del injerto (DGF) fue menor (23,96%) que en los no-DGF (47,74%) en el momento inicial, P = 0,89 (19,34% en DGF y 4,46% en no-DGF en el primer día, P = 0,17). Hubo una correlación significativa entre el nivel de dd-cfDNA en el momento inicial y la creatinina sérica (r2 = 0,219, P = 0,032) y el tiempo de isquemia caliente (r2 = 0,204, P = 0,040). Los pacientes con DGF experimentaron un descenso más lento que los pacientes sin DGF, pero ambos grupos tuvieron un descenso rápido en dd-cfDNA después del trasplante. Sin embargo, lo más importante es que parece que una recurrencia del nivel de dd-cfDNA puede ser indicativa de rechazo activo \[5\]. En el informe de caso de Hurkmans et al., se demostró que el dd-cfDNA era un biomarcador sensible para detectar el rechazo en el trasplante de órganos sólidos en un paciente con trasplante renal diagnosticado con melanoma y que tomaba nivolumab como tratamiento. Además, se ha estudiado la utilidad del dd-cfDNA en la población pediátrica de trasplante renal. En el estudio de Puliyanda et al., se realizaron biopsias cuando el dd-cfDNA > 1,0 % o cuando había una alta sospecha clínica. 19 de 67 pacientes se sometieron a pruebas de dd-cfDNA como parte del monitoreo de rutina con una puntuación mediana de dd-cfDNA de 0,37 (RIC: 0,19-1,10). 48 de 67 pacientes que tenían sospecha clínica de rechazo tuvieron una puntuación mediana de dd-cfDNA de 0,47 (0,24-2,15). Los receptores con anticuerpos específicos del donante positivos (DSA-positivos) tuvieron puntuaciones de dd-cfDNA más altas que aquellos que fueron negativos o que tuvieron positividad para el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) solamente (p = .003). No hubo asociación entre la puntuación de dd-cfDNA y la fuerza de la positividad de DSA. 7 de 48 receptores tuvieron una biopsia con una puntuación de dd-cfDNA <1%; dos mostraron evidencia de rechazo. Ni la positividad de DSA ni la de AT1R se asociaron estadísticamente con el rechazo comprobado por biopsia. Sin embargo, dd-cfDNA >1% fue diagnóstico de rechazo con una sensibilidad del 86% y una especificidad del 100% (AUC: 0,996, 0,98-1,00; P = .002). En el estudio de Sigdal et al., el dd-cfDNA urinario después del trasplante de riñón se correlaciona con la carga de daño apoptótico del órgano donado. Se ha demostrado que el monitoreo seriado de dd-cfDNA urinario es un indicador sensible y un biomarcador de lesión aguda en el órgano donado, pero carece de especificidad para diferenciar entre rechazo agudo y nefropatía por virus BK. Por lo tanto, el dd-cfDNA es un método apropiado y preciso en lugar de una biopsia para evaluar el rechazo y la lesión del aloinjerto. Sin embargo, una de las limitaciones del dd-cfDNA es que su capacidad de detección se ve inhibida por la metilprednisolona. Además del ADN libre de células derivado del donante (dd-cDNA), la cuantificación de genes seleccionados en leucocitos circulantes (AlloMap, CareDx®) tiene el potencial de determinar el rechazo. Se ha demostrado que AlloMap determina el riesgo de rechazo en el Ensayo Observacional de Expresión Génica de Rechazo de Aloinjerto Cardíaco (CARGO) y en el ensayo posterior conocido como CARGO II. La investigación actual de AlloMap en receptores de trasplantes multiorgánicos refleja una cohorte nacional de 18 receptores de trasplantes de corazón-riñón, 8 de corazón-hígado y 1 de corazón-pulmón, comparados con 54 receptores de trasplantes de corazón únicamente. AlloMap Heart® es un ensayo de panel de 20 genes, 11 informativos y 9 utilizados para la normalización y/o el control de calidad, que produce datos de expresión génica utilizados en el cálculo de una puntuación de la prueba AlloMap Heart, un número entero que va de 0 a 40. En comparación con pacientes en el mismo período postrasplante, cuanto menor sea la puntuación, menor será la probabilidad de rechazo celular agudo en el momento de la prueba. Recientemente se desarrolló una firma de expresión génica multivariable dirigida al rechazo mediado por células T en sangre periférica de receptores de trasplante renal. Esta firma TCMR frugal se creó a partir de (IFNG, IP-10, ITGA4, MARCH8, RORc, SEMA7A, WDR40A). Se han investigado los perfiles de expresión génica en receptores de trasplante renal con viremia por BKV mediante microarrays. Esta investigación analizó los perfiles de expresión génica de sangre completa de 19 pacientes con viremia por BKV, comparados con 14 pacientes sin viremia por BKV, y mostró una expresión significativamente mayor de los transcritos inducidos por interferón gamma y rechazo (GRIT), los transcritos asociados a células T citotóxicas (CAT) y los transcritos asociados a células asesinas naturales (NK). Los resultados del estudio indicaron una mayor actividad de las células T citotóxicas y las células NK tanto en la viremia por BKV como en la nefropatía, que se asemejaba al rechazo agudo y mostró una posible implicación tanto del sistema inmunitario innato como del adaptativo. Este estudio documenta la importancia de estudiar la viremia por BKV para descartar el diagnóstico debido a un patrón de expresión génica en sangre similar al del rechazo. En otro estudio, se analizaron los perfiles de expresión génica de receptores de trasplante renal DSA+ con y sin hallazgos tisulares de ABMR y se encontró que los pacientes DSA+ con ABMR tienen una mayor expresión de activación, regulación y diferenciación de células inmunitarias (células T, células NK, leucocitos e interleucinas). Las pruebas Allosure y Allomap no se estudiaron en detalle en receptores de SPK. Los valores de corte para la prueba Allosure podrían ser diferentes en receptores de SPK estables en comparación con receptores de trasplante renal debido al tejido adicional del donante (páncreas y duodeno). También se desconoce cuáles serían los valores de Allosure en el rechazo pancreático y/o renal en receptores de SPK. También se desconocen los transcritos génicos circulantes en receptores de SPK con rechazo. Utilizando un concepto similar de expresión génica en sangre periférica mediante la prueba Allomap, se podría crear AlloMap Kidney/Pancreas.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* El participante está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado para participar en el estudio.

* Hombre o mujer, de 18 años o más.

* Receptores de trasplante SKP entre 1 mes y 3 años después del trasplante

Criterios de exclusión:

* Antecedentes de trasplante de órganos sólidos

* Embarazo