Resumen

Este ensayo de fase II estudia el mejor enfoque para combinar quimioterapia y radioterapia (RT) según la respuesta del paciente a la quimioterapia de inducción en pacientes con tumores de células germinales no germinomatosos (TCGNG) que no se han diseminado a otras partes del cerebro o del cuerpo (localizados). Este estudio tiene dos objetivos: 1) optimizar la radioterapia para pacientes que responden bien a la quimioterapia de inducción para disminuir las recidivas en la médula espinal, y 2) utilizar quimioterapia de dosis más alta seguida de radioterapia convencional en pacientes que no respondieron a la quimioterapia de inducción. Los fármacos quimioterapéuticos, como el carboplatino, el etopósido, la ifosfamida y la tiotepa, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su diseminación. La radioterapia utiliza rayos X de alta energía o protones de alta energía para destruir las células tumorales y reducir el tamaño de los tumores. Los estudios han demostrado que los pacientes con NGGCT localizado de reciente diagnóstico, cuya enfermedad responde bien a la quimioterapia antes de recibir radioterapia, tienen más probabilidades de permanecer libres de la enfermedad durante más tiempo que aquellos en quienes la quimioterapia no elimina o reduce eficazmente el tamaño del tumor. El objetivo de este estudio es evaluar la respuesta de los tumores a la quimioterapia de inducción para determinar el tratamiento posterior. Algunos pacientes recibirán radioterapia en la columna vertebral y una porción del cerebro. Otros recibirán quimioterapia de alta dosis y un trasplante de células madre antes de la radioterapia en todo el cerebro y la columna vertebral. La administración del tratamiento en función de la respuesta a la quimioterapia de inducción puede disminuir los efectos secundarios de la radiación en algunos pacientes y ajustar la terapia a una más eficaz para otros pacientes con NGGCT localizado.

Age: 3 Years to 29 Years old

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/13/2021

Fecha de finalización principal (estimada): 12/21/2029

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/21/2029

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Monitorear el resultado para asegurar que los niños y adultos jóvenes con tumores de células germinales no germinomatosos (NGGCT) localizados del sistema nervioso central (SNC) tratados con quimioterapia de inducción seguida de evaluación de respuesta e irradiación ventricular completa + canal espinal (WVSCI) mantendrán la excelente tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a 2 años en comparación con ACNS0122 (NCT00047320). II. Mejorar el control de la enfermedad disminuyendo el número de recaídas espinales para pacientes que logran una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) y reciben WVSCI en comparación con la radiación ventricular completa en ACNS1123 (NCT01602666). OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar las tasas de respuesta a la quimioterapia de inducción y WVSCI para pacientes con NGGCT localizados que logran una RC/RP. II. Estimar la SLP y la supervivencia global (SG) para pacientes con NGGCT localizados que logran una RC/RP y reciben WVSCI. III. Estimar la SSP y la SG para pacientes con menos de una RC/RP después de la inducción que posteriormente reciben quimioterapia de alta dosis con rescate de células madre periféricas (HDCSCR). IV. Estimar la tasa de respuesta para pacientes con menos de una RC/RP después de la inducción que posteriormente reciben HDCSCR. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Comparar prospectivamente los resultados según la modalidad de radiación, fotones versus protones, incluyendo el funcionamiento cognitivo, social y conductual, la función auditiva y neuroendocrina. II. Comparar el crecimiento de la columna vertebral y el recuento celular después de la radiación, medido por la altura y el peso, y los valores del hemograma completo (CBC) durante y después de la radioterapia, según la modalidad de tratamiento (fotones versus terapia de protones) y la inclusión/exclusión planificada del cuerpo vertebral en pacientes < 13 años de edad. III. Comparar las recomendaciones de revisión local versus central para cirugía de segunda mirada y documentar las barreras para realizar dichas cirugías, así como su beneficio clínico en NGGCT pediátrico. IV. Evaluar prospectivamente y modelar longitudinalmente el funcionamiento cognitivo, social y conductual de niños y adultos jóvenes con NGGCT del SNC localizado con pruebas según la Batería Neuropsicológica y Conductual Estandarizada del Grupo de Oncología Infantil (COG). V. Evaluar patrones de recurrencia/fracaso de la enfermedad con respecto a la distribución de la dosis de radiación. ESQUEMA: QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben carboplatino por vía intravenosa (IV) durante 15-60 minutos el día 1 y etopósido IV durante 90-120 minutos los días 1-3 de los ciclos 1, 3 y 5. Los pacientes también reciben ifosfamida IV durante 60 minutos y etopósido IV durante 60-120 minutos los días 1-5 de los ciclos 2, 4 y 6. El tratamiento se repite cada 21 días durante un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes son asignados a 1 de 2 planes (irradiación ventricular + canal espinal \[WVSCI\] o quimioterapia de alta dosis con rescate de células madre periféricas \[HDCSCR\]) según la respuesta a la quimioterapia de inducción: * Los pacientes que logran CR/PR radiográfica con normalización de marcadores pasan a WVSCI. Los pacientes que logran CR radiográfica sin normalización de marcadores pasan a HDCSCR. * Los pacientes que logran menos de CR/PR radiográfico con normalización de marcadores proceden a una segunda cirugía de revisión (a menos que esté contraindicada). Si la segunda cirugía de revisión revela un teratoma maduro o un tumor no viable, proceden a WVSCI. Si la segunda cirugía de revisión revela un tumor viable, proceden a HDCSCR. Los pacientes que no pueden someterse a una segunda cirugía de revisión son retirados de la terapia del protocolo pero permanecen en el estudio para seguimiento. * Los pacientes que logran menos de CR/PR radiográfico sin normalización de marcadores proceden a una segunda cirugía de revisión (a menos que esté contraindicada). Los pacientes proceden entonces a HDCSCR independientemente de si se realiza o no una segunda cirugía de revisión. * Los pacientes que logran PR radiográfico sin normalización de marcadores proceden a una segunda cirugía de revisión (a menos que esté contraindicada). Los pacientes proceden entonces a HDCSCR independientemente de si se realiza o no una segunda cirugía de revisión. PLAN A (TERAPIA WVSCI): Dentro de las 6 semanas posteriores al final de la quimioterapia de inducción o la cirugía de segunda mirada, los pacientes reciben WVSCI una vez al día (QD) durante 5 días semanales (17 fracciones seguidas de una dosis de refuerzo durante 13 fracciones) durante 6 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. PLAN B (TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN [HDCSCR]): Entre 6 y 8 semanas después del final de la quimioterapia de inducción o la cirugía de segunda mirada, los pacientes reciben etopósido IV y tiotepa IV durante 3 horas en los días -5 a -3 y se someten a un trasplante de células madre de sangre periférica (PBSC) el día 0. Luego, los pacientes reciben radioterapia QD durante 5 días semanales (20 fracciones seguidas de una dosis de refuerzo durante 10 fracciones) durante 6 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a resonancia magnética (RM), así como a la recolección de líquido cefalorraquídeo (LCR) y muestras de sangre durante todo el ensayo. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante un máximo de 10 años.

Criterios de elegibilidad

Age: 3 Years to 29 Years old

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener \>= 3 años y \< 30 años al momento de inscribirse en el estudio.

* Los pacientes deben tener un diagnóstico reciente de NGGCT primario localizado del SNC en la región supraselar y/o pineal mediante estudio anatomopatológico y/o elevación de la AFP sérica o del líquido cefalorraquídeo (LCR) por encima del valor normal institucional o > 10 ng/mL o gonadotropina coriónica humana (hCG) beta > 100 mUI/mL, según lo confirmado por la Revisión Rápida de Marcadores Centrales en APEC14B1-CNS. Se incluyen tumores supraselares, pineales y bifocales. (Los marcadores tumorales del LCR y la citología deben estar dentro de los 31 días previos a la inscripción y al inicio de la terapia del protocolo [repetir si es necesario]). Los marcadores tumorales séricos, AFP y hCG beta deben estar dentro de los 7 días previos a la inscripción y al inicio de la terapia del protocolo [repetir si es necesario]). Se excluyen los ganglios basales u otros sitios primarios.

* Los pacientes con cualquiera de los siguientes elementos patológicos son elegibles: seno endodérmico (saco vitelino), carcinoma embrionario, coriocarcinoma, teratoma maligno/inmaduro y tumor de células germinales mixto (TCG) (es decir, puede incluir algunos germinomas puros) si están presentes los elementos malignos mencionados anteriormente. Se excluyen los pacientes con solo teratoma maduro. Se excluyen los pacientes con germinoma puro mezclado con teratoma maduro (serían elegibles para los protocolos de germinoma puro).

* Los pacientes deben someterse a una resonancia magnética craneal con y sin gadolinio al momento del diagnóstico o antes de su inclusión en el estudio. Si se realiza una resección quirúrgica, los pacientes deben someterse a una resonancia magnética cerebral preoperatoria y postoperatoria con y sin gadolinio. La resonancia magnética cerebral postoperatoria debe realizarse dentro de las 72 horas posteriores a la cirugía. Si el paciente solo se somete a una biopsia, se recomienda, pero no es obligatorio, realizar una resonancia magnética cerebral postoperatoria (dentro de los 31 días previos a la inclusión en el estudio y al inicio del tratamiento según el protocolo).

* Los pacientes deben someterse a una resonancia magnética de columna con gadolinio realizada al momento del diagnóstico o antes de su inclusión en el estudio. Se recomienda realizar una resonancia magnética de columna con y sin gadolinio (dentro de los 31 días previos a la inclusión en el estudio y al inicio del tratamiento según el protocolo).

* Se debe obtener una muestra de LCR lumbar antes de la inscripción en el estudio, a menos que exista una contraindicación médica. Si un paciente se somete a cirugía y no se puede obtener una citología de LCR lumbar en el momento de la cirugía, esta debe realizarse al menos 10 días después de la cirugía y antes de la inscripción en el estudio. Pueden producirse falsos positivos en la citología dentro de los 10 días posteriores a la cirugía.

* Los pacientes deben someterse a una revisión rápida de marcadores tumorales en LCR antes de la inscripción, a menos que exista una contraindicación médica. El LCR ventricular obtenido durante el procedimiento de derivación de LCR (si se realiza) es aceptable para los marcadores tumorales, pero se prefiere el LCR lumbar. En caso de que se combinen la derivación de LCR y la biopsia/cirugía, primero se deben recolectar los marcadores tumorales en LCR.

* Peripheral absolute neutrophil count (ANC) \>= 1000/uL (within 7 days prior to enrollment)

* Platelet count \>= 100,000/uL (transfusion independent) (within 7 days prior to enrollment)

* Hemoglobina \>= 8,0 g/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos \[RBC\]) (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Creatinine clearance or radioisotope glomerular filtration rate (GFR) \>= 70 mL/min/1.73 m\^2 or a serum creatinine based on age/gender as follows (within 7 days prior to enrollment):

* Age: Maximum serum creatinine (mg/dL)

* 3 a \< 6 años: 0,8 (hombres), 0,8 (mujeres)

* 6 to \< 10 years: 1 (male), 1 (female)

* 10 to \< 13 years: 1.2 (male), 1.2 (female)

* 13 to \< 16 years: 1.5 (male), 1.4 (female)

* \>= 16 años: masculino (1,7), 1,4 (femenino)

* Total bilirubin =\< 1.5 x upper limit of normal (ULN) for age (within 7 days prior to enrollment)

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 135 U/L (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Note: For the purpose of this study, the ULN for SGPT (ALT) has been set to the value of 45 U/L

* Central nervous system function defined as:

* Patients with seizure disorder may be enrolled if on anticonvulsants and well controlled

* Patients must not be in status epilepticus, coma or assisted ventilation prior to study enrollment

* El tratamiento protocolizado debe comenzar dentro de los 31 días calendario posteriores a la cirugía definitiva o al diagnóstico clínico, lo que ocurra más tarde. Si solo se realizó una biopsia, la fecha de la biopsia se considerará la fecha de la cirugía definitiva. Para los pacientes que se sometieron a una biopsia o resección incompleta al momento del diagnóstico, seguida de una cirugía adicional, la fecha de la última resección se considerará la fecha de la cirugía definitiva.

* All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met

* EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN NEUROCOGNITIVA Y LA CALIDAD DE VIDA:

* Hablante de inglés, español o francés

* Nota: Los pacientes que hablen un idioma distinto del inglés, español o francés podrán participar en ACNS2021, pero no completarán las evaluaciones neurocognitivas ni de calidad de vida.

* Sin antecedentes conocidos de trastornos del neurodesarrollo previos al diagnóstico de NGGCT (por ejemplo, síndrome de Down, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Williams, discapacidad intelectual). Se permitirá la participación de pacientes con NF1.

* Criterios de elegibilidad adicionales solo para la Batería Neuropsicológica Estandarizada COG: debe estar en un centro que cuente con un psicólogo para administrar la batería.

* Nota: Si los pacientes no cumplen los requisitos para la Batería Estandarizada COG, aun así deben completar los cuestionarios Inventario de Calificación del Comportamiento de la Función Ejecutiva, Segunda Edición (BRIEF-2), Inventario de Calidad de Vida Pediátrica (PedsQL), Sistema de Evaluación del Comportamiento Adaptativo, Tercera Edición (ABAS-3) y Sistema de Evaluación del Comportamiento para Niños, Tercera Edición (BASC-3).

Criterios de exclusión:

* Pacientes con tumores localizados fuera de los ventrículos (es decir, ganglios basales, tálamo)

* Pacientes con teratoma maduro únicamente y marcadores no elevados en la toma de muestras del tumor al momento del diagnóstico.

* Pacientes que hayan recibido alguna terapia previa dirigida al tumor para su diagnóstico de NGGCT distinta de la intervención quirúrgica y los corticosteroides.

* Pacientes con enfermedad metastásica (es decir, evaluación por resonancia magnética, citología del líquido cefalorraquídeo lumbar o evidencia intraoperatoria de diseminación)

* Pacientes femeninas embarazadas, ya que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos con varios de los fármacos en estudio.

* Note: Serum and urine pregnancy tests may be falsely positive due to HCGbeta-secreting germ cell tumors. Ensure the patient is not pregnant by institutional standards

* Lactating females who plan to breastfeed their infants

* Sexually active patients of reproductive potential who have not agreed to use an effective contraceptive method for the duration of their study participation