Resumen

Este ensayo de fase I evalúa la seguridad, los efectos secundarios y la dosis óptima de BAY 1895344 administrado junto con la quimioterapia habitual (irinotecán o topotecán) en pacientes con tumores sólidos que se han diseminado desde su lugar de origen a tejidos cercanos, ganglios linfáticos o partes distantes del cuerpo (en estadio avanzado), con especial atención al cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer neuroendocrino poco diferenciado y el cáncer de páncreas. BAY 1895344 puede detener el crecimiento de las células tumorales bloqueando algunas de las enzimas necesarias para su crecimiento. Los fármacos quimioterapéuticos, como el irinotecán y el topotecán, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales: destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su diseminación. La adición de BAY 1895344 al irinotecán o al topotecán puede ser segura y bien tolerada en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 10/20/2021

Fecha de finalización principal (estimada): 02/15/2025

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/04/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de cada una de las combinaciones de elimusertib (BAY 1895344) más el inhibidor de la topoisomerasa 1 (top1) (clorhidrato de irinotecán [irinotecán] o clorhidrato de topotecán [topotecán]). II. Estimar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de cada una de las combinaciones. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Observar y registrar la actividad antitumoral. II. Estimar la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la duración de la respuesta (DR) en pacientes tratados con cada combinación. III. Estimar las características farmacocinéticas plasmáticas (FC) de BAY 1895344 más cada inhibidor de top1 (irinotecán o topotecán) cuando se usan en combinación. IV. Estimar los cambios en los marcadores farmacodinámicos (PD) del daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) (gamma-H2AX, fosforilado \[p\]S343-NBS1) inducidos por cada combinación a partir de biopsias tumorales en tratamiento (solo en cohortes de expansión de dosis). OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Estimar los resultados de respuesta (ORR, PFS, OS, DOR) en pacientes del estudio por pérdida de expresión de la mutación de ataxia telangiectasia tumoral (ATM) (evaluada por inmunohistoquímica \[IHC\]). II. Estimar los resultados de respuesta (ORR, PFS, OS, DOR) en pacientes del estudio con mutaciones de respuesta al daño del ADN tumoral (DDR) (evaluadas por secuenciación del exoma completo \[WES\], secuenciación del ácido ribonucleico \[RNA\] \[RNA Seq\] y análisis de ADN tumoral circulante \[ctDNA\]). ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis. Los pacientes son asignados a 1 de 3 cohortes. COHORTE I: Los pacientes reciben elimusertib oralmente (PO) dos veces al día (BID) los días 1 y 2 e irinotecán intravenoso (IV) durante 90 minutos el día 1 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 14 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM) durante todo el estudio, biopsia tumoral en la selección y durante el estudio, y recolección de muestras de sangre en la selección. COHORTE II: Los pacientes reciben elimusertib PO una vez al día (QD) los días 2, 3, 9, 10, 16 y 17 del ciclo 1 y 2, y los días 2, 3, 9 y 10 de cada ciclo posterior. Los pacientes reciben irinotecán IV durante 90 minutos los días 1, 8 y 15 del ciclo 1 y 2, y los días 1 y 8 de cada ciclo posterior. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a TC y/o RM durante todo el estudio, biopsia tumoral en la selección y durante el estudio, y toma de muestras de sangre en la selección. COHORTE III: Los pacientes reciben elimusertib PO QD los días 2 y 5 y topotecán IV durante 30 minutos los días 1-5 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a TC y/o RM durante todo el estudio, biopsia tumoral en la selección y durante el estudio, y toma de muestras de sangre en la selección. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos cada 2 meses durante un máximo de 6 meses.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* COHORTES DE ESCALADA DE DOSIS: Los pacientes deben tener un tumor sólido confirmado por biopsia que sea metastásico o irresecable y que haya progresado con al menos una línea de terapia estándar.

* COHORTES DE ESCALADA DE DOSIS: Los pacientes deben tener un tumor sólido para el cual irinotecán o topotecán se considera el tratamiento estándar.

* COHORTES DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) metastásico o irresecable confirmado por biopsia, carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (CNEP) (cualquier carcinoma neuroendocrino extrapulmonar con histología de células pequeñas o grandes) o adenocarcinoma pancreático (AP) y haber progresado con al menos una línea de terapia estándar.

* COHORTES DE EXPANSIÓN DE DOSIS: Los pacientes deben tener al menos una lesión medible fuera de la lesión que se va a biopsiar.

* Los pacientes deben ser capaces de tragar pastillas.

* Edad \>= 18 años. Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre la dosificación o los eventos adversos sobre el uso de BAY 1895344 en combinación con irinotecán o topotecán en pacientes \< Los menores de 18 años quedan excluidos de este estudio.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =\< 2 (Karnofsky >= 60%)

* Hemoglobina > 9 g/dL

* Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL

* Plaquetas >= 100.000/mcL

* Bilirrubina total =\< 2 veces el límite superior normal (LSN) institucional

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 3 x LSN institucional (=\< 5 veces el límite superior normal institucional si hay metástasis hepáticas)

* Tasa de filtración glomerular (TFG) \>= 60 mL/min/1,73 m\^2

* Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

* En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.

* Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento tras la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión. Además, estos pacientes deben estar asintomáticos de metástasis cerebrales tratadas previamente (por ejemplo, no haber recibido esteroides para síntomas neurológicos en los 30 días previos a la inscripción en el estudio).

* Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior.

* Se desconocen los efectos de BAY 1895344 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, y debido a que se sabe que los inhibidores de la respuesta al daño del ADN, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de finalizar la administración de BAY 1895344. Si una mujer queda embarazada o sospecha estarlo mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de finalizar la administración de BAY 1895344.

* El paciente debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones deteriorada (IDMC, por sus siglas en inglés) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR, por sus siglas en inglés) y/o un familiar disponible también serán elegibles.

Criterios de exclusión:

* Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con irinotecán no podrán participar en el grupo de irinotecán, y los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con topotecán no podrán participar en el grupo de topotecán. Sin embargo, los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con irinotecán podrán recibir tratamiento con topotecán (y viceversa) si el otro fármaco se considera un posible tratamiento estándar para su enfermedad. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con BAY 1895344 serán excluidos del estudio.

* Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia en las 4 semanas previas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) al inicio del estudio.

* Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debidos a terapia anticancerígena previa (es decir, que presentan toxicidades residuales > grado 1), con excepción de alopecia y endocrinopatías derivadas de inmunoterapia previa.

* Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación

* El/Los investigador/es deben indicar una razón médica o científica si se excluirá del estudio a los pacientes que tengan metástasis cerebrales.

* Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BAY 1895344 u otros agentes utilizados en el estudio.

Los pacientes que reciben cualquier medicamento o sustancia que sea sustrato del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho, o inhibidores/inductores potentes del CYP3A4, no son elegibles si no pueden cambiar a un medicamento alternativo. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se necesitan recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o un producto a base de hierbas.

* Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada

* Pacientes con enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Las mujeres embarazadas quedan excluidas de este estudio porque BAY 1895344 es un agente con potencial teratogénico o abortivo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BAY 1895344, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe tratamiento con BAY 1895344. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

* Los pacientes con una infección no controlada que requiera antibióticos intravenosos no serán elegibles para participar en el estudio.

* Los pacientes que estén tomando inhibidores potentes del CYP3A4 deben suspenderlos al menos 1 semana antes de comenzar el tratamiento con irinotecán.