Resumen

Este ensayo de fase II estudia la eficacia de la quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con tumores de Wilms anaplásicos difusos (TAD) de estadio II-IV recién diagnosticados o tumores de Wilms de histología favorable (THF) que han reaparecido (recaída). Los fármacos utilizados en regímenes de quimioterapia como UH-3 (vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino, etopósido e irinotecán) e ICE/Cyclo/Topo (ifosfamida, carboplatino, etopósido, ciclofosfamida y topotecán) actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea matándolas, impidiendo su división o evitando su propagación. Este ensayo puede ayudar a los médicos a descubrir qué efectos, buenos o malos, tiene el régimen UH-3 en pacientes con DAWT de diagnóstico reciente y FHWT recidivante de riesgo estándar (aquellos tratados con solo 2 fármacos para el WT inicial) y qué efectos tiene el régimen ICE/Cyclo/Topo en pacientes con FHWT recidivante de riesgo alto y muy alto (aquellos tratados con 3 o más fármacos para el WT inicial).

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 10/19/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 07/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 07/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Evaluar si la adición de vincristina/irinotecán a ciclofosfamida/carboplatino/etopósido alternando con vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida mejora la supervivencia libre de eventos (SLE) de pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso (TWAD) de estadio 4 de diagnóstico reciente en comparación con controles históricos. II. Evaluar si la adición de vincristina/irinotecán a ciclofosfamida/carboplatino/etopósido alternando con vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida mejora la SLE de pacientes con tumor de Wilms de histología favorable recidivante de riesgo estándar (TBFRE) en comparación con controles históricos. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Evaluar si la adición de vincristina/irinotecán a ciclofosfamida/carboplatino/etopósido alternando con vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida mejora la supervivencia global (SG) de pacientes con DAWT de estadio 4 recién diagnosticado en comparación con controles históricos. II. Evaluar si la adición de vincristina/irinotecán a ciclofosfamida/carboplatino/etopósido alternando con vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida mejora la SG de pacientes con SRrFHWT en comparación con controles históricos. III. Evaluar si la adición de vincristina/irinotecán a ciclofosfamida/carboplatino/etopósido alternando con vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida mejora la SLE y la SG de pacientes con DAWT de estadio 2 y 3 recién diagnosticados en comparación con controles históricos. IV. Establecer la SLE y la SG para el tumor de Wilms de histología favorable recidivante de alto riesgo (HRrFHWT) y de muy alto riesgo (VHRrFHWT) tratado con ifosfamida/carboplatino/etopósido alternando con ciclofosfamida/topotecán. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Describir la toxicidad renal de ifosfamida/carboplatino/etopósido en pacientes con HRrFHWT y VHRrFHWT utilizando biomarcadores convencionales y novedosos de toxicidad renal (NGAL urinario, cistatina C y Kim1) en el contexto de los regímenes de quimioterapia utilizados en este estudio. II. Recolectar y almacenar muestras seriadas de sangre y orina en pacientes con DAWT de diagnóstico reciente o FHWT recidivante y tejido tumoral en pacientes con FHWT recidivante, para análisis futuros. III. Evaluar el impacto de la expresión del gen y la proteína p53 en el resultado para pacientes con DAWT de diagnóstico reciente. IV. Para determinar la EFS/OS en los subconjuntos de pacientes con DAWT de diagnóstico reciente o FWHT recidivante que se someten a resección total macroscópica en todos los sitios de enfermedad al diagnóstico o después de la quimioterapia neoadyuvante. V. Describir la tasa de muestreo de ganglios linfáticos regionales en el momento de la nefrectomía con el uso de una lista de verificación quirúrgica preoperatoria para pacientes con DAWT de diagnóstico reciente. VI. Determinar la viabilidad de la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con monitoreo de garantía de calidad (QA) central para reducir la toxicidad inducida por radiación en el corazón, tiroides, mama y riñón solitario para niños con metástasis pulmonares y hepáticas (parte de un objetivo general en este estudio y en todos los estudios de tumores de Wilms de histología favorable de primera línea). VII. Validar que el ácido desoxirribonucleico derivado del tumor circulante (ctDNA) puede identificar características genómicas de alto riesgo, definir grupos de riesgo pronóstico e identificar patrones de evolución tumoral asociados con el desarrollo de resistencia al tratamiento. ESQUEMA: Los pacientes son asignados a 1 de 2 brazos. BRAZO I (RÉGIMEN UH-3): CICLOS 1, 5, 7, 10 Y 13: Los pacientes reciben vincristina intravenosa (IV) a través de minibolsa según la política institucional en los días 1, 8 y 15. Los pacientes también reciben doxorrubicina IV durante 1-15 minutos y ciclofosfamida IV durante 30-60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días durante los ciclos 1, 5, 7, 10 y 13 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. CICLOS 2, 6, 9, 12 Y 14: Los pacientes reciben carboplatino IV durante 15-60 minutos el día 1. Los pacientes también reciben ciclofosfamida IV durante 15-30 minutos y etopósido IV durante 1-2 horas en los días 1-4. El tratamiento se repite cada 21 días durante los ciclos 2, 6, 9, 12 y 14 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. CICLOS 3, 4, 8 Y 11: Los pacientes reciben vincristina IV a través de minibolsa según la política institucional en los días 1 y 8 e irinotecán IV durante 90 minutos en los días 1-5. El tratamiento se repite cada 21 días durante los ciclos 3, 4, 8 y 11 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a radioterapia (RT) en la semana 7 del ciclo 3 según esté clínicamente indicado. Los pacientes se someten a una tomografía computarizada (TC), una tomografía por emisión de positrones (PET), una radiografía de tórax, una resonancia magnética (RM), una ecografía abdominal y/o una gammagrafía ósea durante todo el ensayo. Los pacientes también pueden someterse a la toma de muestras de sangre y biopsia durante todo el ensayo. BRAZO II (RÉGIMEN IFOSFAMIDA, CARBOPLATINO, ETOPÓSIDO \[ICE\]/CICLOFOSFAMIDA \[CYCLO\]/TOPOTECAN \[TOPO\]): CICLOS 1, 2, 4, 5, 7 Y 9: Los pacientes reciben carboplatino IV durante 15-60 minutos el día 1. Los pacientes también reciben etopósido IV durante 1-2 horas e ifosfamida IV durante 2-4 horas los días 1-3. El tratamiento se repite cada 21 días durante los ciclos 1, 2, 4, 5, 7 y 9 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. CICLOS 3, 6, 8 Y 10: Los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 15-30 minutos y topotecán IV durante 30 minutos los días 1-5. El tratamiento se repite cada 21 días durante los ciclos 3, 6, 8 y 10, salvo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes reciben cirugía y/o radioterapia durante los ciclos 4, 7 y 10, según esté clínicamente indicado. Durante el ensayo, se les realiza una tomografía computarizada (TC), una tomografía por emisión de positrones (PET), una radiografía de tórax, una resonancia magnética (RM), una ecografía abdominal y/o una gammagrafía ósea. Asimismo, pueden requerir la toma de muestras de sangre y una biopsia. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante los años 1 y 2, cada 6 meses durante los años 3 y 4, y una vez al cabo de 5 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes con tumores de Wilms anaplásicos difusos en estadios 2 a 4 de diagnóstico reciente deben estar inscritos en APEC14B1, haber dado su consentimiento para la Parte A - Evaluación de elegibilidad y haber recibido una asignación de estrato inicial que muestre DAWT (si la anaplasia se identificó por primera vez en la nefrectomía o biopsia diagnóstica previa al tratamiento) o una asignación de estrato final que muestre DAWT (si la anaplasia se observó por primera vez en la nefrectomía tardía) antes de la inscripción en AREN1921. La inscripción previa en APEC14B1 no es un requisito de elegibilidad para pacientes con tumores de Wilms de histología favorable recidivantes.

* Los pacientes deben ser =\< Tenía 30 años al momento de inscribirse en el estudio.

* Los pacientes con los siguientes diagnósticos son elegibles para este estudio:

* Tumor de Wilms anaplásico difuso en estadios 2 a 4 de reciente diagnóstico, confirmado por revisión central.

* Tumor de Wilms con histología favorable en la primera recaída. Los pacientes con FHWT recidivante deben haber alcanzado previamente la remisión para su diagnóstico inicial de FHWT para ser elegibles para este estudio. Los grupos de riesgo de recaída se definen de la siguiente manera, independientemente de la radioterapia:

* Recaída de riesgo estándar: Pacientes que recibieron dos agentes quimioterapéuticos como tratamiento de primera línea; principalmente actinomicina D y vincristina.

* Recaída de alto riesgo: Pacientes que recibieron tres agentes quimioterapéuticos como tratamiento de primera línea; principalmente vincristina, actinomicina D y doxorrubicina o vincristina, actinomicina D e irinotecán.

* Recaída de muy alto riesgo: Pacientes que recibieron cuatro o más agentes quimioterapéuticos como parte del tratamiento inicial; principalmente el régimen M o sus variantes.

* Los pacientes con DAWT de diagnóstico reciente deben haber tenido una verificación histológica de la malignidad. Para los pacientes con FHWT recidivante, se recomienda la biopsia para comprobar la recurrencia, pero no es obligatoria.

* Nota: Para pacientes con FHWT recidivante, se debe disponer de un informe de patología institucional que confirme un tumor de Wilms histológico favorable (de la recidiva, si está disponible, o del diagnóstico original) para su carga antes del inicio del tratamiento según el protocolo.

* Los pacientes con tumores de Wilms anaplásicos difusos en estadios 2 a 4 recién diagnosticados deben ser inscritos en AREN1921 dentro de las 2 semanas posteriores a la cirugía dirigida al tumor o al procedimiento de biopsia que confirme por primera vez un diagnóstico de DAWT, ya sea en el procedimiento de diagnóstico inicial o en la nefrectomía tardía (dicha cirugía/biopsia es el día 0). Para los pacientes que recibieron terapia previa para un tumor de Wilms con histología presuntamente favorable, que luego se confirmó que tenía un tumor de Wilms anaplásico difuso en una revisión posterior de la biopsia inicial

* Los pacientes con DAWT de diagnóstico reciente que se someten a una nefrectomía inicial deben tener al menos un ganglio linfático muestreado antes de su inclusión en el estudio.

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = 16 años de edad. 16 años de edad

* Los pacientes deben tener una esperanza de vida de ≥ 8 semanas.

* Tumor de Wilms anaplásico difuso: Los pacientes con histología anaplásica difusa no deben haber recibido terapia sistémica previa, excepto en las siguientes situaciones:

* Pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso que recibieron no más de 12 semanas de quimioterapia prenefrectomía para lo que originalmente se presumía que era un tumor de Wilms de histología favorable, posteriormente confirmado como tumor de Wilms anaplásico difuso en la nefrectomía tardía.

* Pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso que recibieron no más de 6 semanas de quimioterapia después de la biopsia inicial, iniciada dentro de los 14 días posteriores a la biopsia, para un tumor de Wilms con histología presuntamente favorable según la revisión institucional, pero posteriormente corregido a tumor de Wilms anaplásico difuso según la asignación de estrato inicial en APEC14B1-REN

* Tratamiento consistente en vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida iniciado de forma urgente y dentro del plazo permitido según lo descrito.

* Nota: Los pacientes que recibieron terapia previa para un tumor de Wilms con histología presuntamente favorable, y que posteriormente se identificó que tenían un tumor de Wilms anaplásico difuso según lo indicado anteriormente, deben comenzar el tratamiento del estudio a partir del ciclo 3 (semana 7) del régimen UH 3. Los pacientes que recibieron radioterapia de emergencia para preservar la función de los órganos son elegibles según lo indicado. Los pacientes que recibieron radioterapia como parte del tratamiento estándar para un tumor de Wilms con histología presuntamente recién diagnosticado y favorable, junto con quimioterapia según lo indicado anteriormente, antes de la identificación de la anaplasia difusa, también son elegibles.

* Tumor de Wilms con histología favorable recidivante: Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa para su diagnóstico de tumor de Wilms con histología favorable recidivante. Además, los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas antes de ingresar a este estudio.

* Quimioterapia mielosupresora: No debe haberla recibido en las 2 semanas previas a su ingreso en este estudio.

* Radioterapia (RT): Deben haber transcurrido ≥ 2 semanas (sem) para la RT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ≥ 6 meses si se ha realizado previamente RT craneoespinal o si se ha irradiado ≥ 50 % de la pelvis; deben haber transcurrido ≥ 6 semanas si se ha realizado otra irradiación sustancial de la médula ósea (MO). Los pacientes con tumor de Wilms recidivante de histología favorable que recibieron radioterapia de emergencia para preservar la función orgánica son elegibles y no necesitan someterse a un periodo de lavado con los criterios anteriores.

* Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro fármaco en investigación (en las 4 semanas previas a su inclusión en el estudio).

* Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 750/µL (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Recuento de plaquetas >= 75.000/µL (independientemente de transfusiones) (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Hemoglobina \>= 8,0 g/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos \[RBC\]) (realizadas dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Los pacientes con FHWT recidivante de alto o muy alto riesgo que serán tratados con el régimen ICE/Cyclo/Topo, deben tener la función renal evaluada mediante aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) con radioisótopos y cumplir el siguiente requisito:

* Aclaramiento de creatinina o TFG radioisotópica ≥ 60 mL/min/1,73 m² (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Los pacientes diagnosticados con DAWT en estadio 2-4 o FHWT recidivante de riesgo estándar, que serán tratados con el régimen UH 3, pueden obtener una depuración de creatinina, una TFG radioisotópica (que cumpla con los criterios anteriores de TFG >= 60 mL/min/1,73 m²) o una creatinina sérica adecuada según la siguiente tabla:

* Edad: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

* 1 mes a \< 6 meses: 0,4 (masculino y femenino)

* 6 meses a \< 1 año: 0,5 (masculino y femenino)

* 1 a \< 2 años: 0,6 (masculino y femenino)

* 2 a \< 6 años: 0,8 (masculino y femenino)

* 6 a \< 10 años: 1 (niño y niña)

* 10 a \< 13 años: 1,2 (hombres y mujeres)

* 13 to \< 16 years: 1.5 (male), 1.4 (female)

* \>= 16 años: 1,7 (hombres), 1,4 (mujeres)

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad o la bilirrubina directa =\< LSN para pacientes cuya bilirrubina total > 1,5 x LSN (realizada dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) o transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad o =\< 5 veces el límite superior de la normalidad para pacientes con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Fracción de acortamiento ≥ 27% según ecocardiograma, o fracción de eyección ≥ 50% según angiografía con radionúclidos (obtenida dentro de los 21 días previos a la inscripción y al inicio de la terapia del protocolo).

Criterios de exclusión:

* Pacientes con antecedentes de tumor de Wilms bilateral (sincrónico o metacrónico)

* Pacientes con cualquier enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, pero no limitándose a, infección activa o en curso, o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (definida como insuficiencia cardíaca de grado 2 o superior según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión 5.0).

* Pacientes con FHWT recidivante que no recibieron quimioterapia de primera línea (por ejemplo, FHWT de muy bajo riesgo observado inicialmente sin quimioterapia) o que recibieron solo un agente quimioterapéutico como tratamiento de primera línea.

* Para pacientes con FHWT recidivante de alto riesgo o de muy alto riesgo:

* Pacientes con acidosis tubular renal (ATR) evidenciada por bicarbonato sérico \< 16 mmol/L y fosfato sérico =\< 2 mg/dL (o < 0,8 mmol/L) sin suplementación

* Para pacientes con DAWT en estadios 2-4 y FHWT recidivante de riesgo estándar:

* Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal

* Uso concomitante de hipérico, que no puede suspenderse antes del inicio del tratamiento de prueba.

* Pacientes femeninas embarazadas, ya que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos con varios de los fármacos en estudio. Se requiere una prueba de embarazo para las pacientes femeninas en edad fértil.

* Lactating females who plan to breastfeed their infants

* Sexually active patients of reproductive potential who have not agreed to use an effective contraceptive method for the duration of their study participation