Resumen

Este ensayo de fase I/II estudia la seguridad, los efectos secundarios y la dosis óptima de OBI-3424, así como su eficacia en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T o linfoma linfoblástico de células T recurrente o refractario al tratamiento. Los fármacos quimioterapéuticos, como OBI-3424, actúan de diversas maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. OBI-3424 puede reducir la cantidad de células leucémicas en el organismo.

Age: 12 Years and older

Género: Todos

Fecha de inicio: 02/08/2021

Fecha de finalización principal (estimada): 08/01/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 08/01/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Evaluar la seguridad del profármaco activado por AKR1C3 OBI-3424 (OBI-3424) y determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de OBI-3424 en este régimen para pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T)/linfoma linfoblástico de células T (LLB-T) recidivante/refractario. (Fase I) II. Evaluar la tasa de respuesta (remisión completa [RC] o RC con recuperación incompleta del recuento [RCi]) de los pacientes tratados con OBI-3424 a la dosis máxima tolerada (DMT) determinada en la parte de Fase I del ensayo en esta población de pacientes. (Fase II) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar la frecuencia y gravedad de las toxicidades de OBI-3424 en esta población de pacientes. II. Estimar la supervivencia libre de eventos (SLE), la supervivencia libre de recaída (SLR) y la supervivencia global (SG) en esta población de pacientes. OBJETIVOS DE MEDICINA TRASLACIONAL: I. Estimar la negatividad de la enfermedad residual mínima/medible (ERM) (entre los pacientes que alcanzan RC o RCi). II. Evaluar los niveles de expresión de AKR1C3 en esta población de pacientes. III. Evaluar las asociaciones entre la expresión de AKR1C3 y la respuesta a OBI-3424, el logro de la remisión negativa de ERM y la recaída de la remisión. IV. Almacenar muestras para futuras investigaciones. ESQUEMA: Este es un estudio de fase I, de escalada de dosis seguido de un estudio de fase II. Los pacientes reciben el profármaco activado por AKR1C3 OBI-3424 por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos los días 1 y 8. El tratamiento se repite cada 21 días durante un máximo de 17 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que no hayan alcanzado una remisión parcial (RP) al cuarto ciclo de tratamiento serán excluidos del estudio (a menos que, a juicio del investigador tratante, se beneficien clínicamente). Durante la fase de selección, se les tomará una muestra de sangre y, posteriormente, una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR). Asimismo, se les realizará una aspiración de médula ósea o una biopsia con aguja gruesa, y es posible que se les practique una tomografía computarizada (TC) a lo largo del estudio. Tras finalizar el tratamiento, se realizará un seguimiento mensual durante un año, bimensual durante otro año, trimestral durante otro año y, posteriormente, semestral durante un máximo de cinco años desde su inclusión en el estudio.

Criterios de elegibilidad

Age: 12 Years and older

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener un diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) recidivante o refractaria según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los pacientes con linfoma linfoblástico de células T recidivante/refractario son elegibles si los linfoblastos son ≥ 5 % en la médula ósea o en la sangre periférica según la morfología o la citometría de flujo.

* Los pacientes deben tener evidencia de leucemia aguda en su sangre periférica o médula ósea. Los pacientes deben tener ≥ 5 % de linfoblastos en la sangre periférica o médula ósea dentro de los 14 días previos al registro. Los pacientes con enfermedad extramedular únicamente no son elegibles.

* Los pacientes ≥ 18 años de edad deben ser refractarios o haber recaído después de una quimioterapia de inducción estándar. Pacientes \< Debe tener 18 años de edad, haber sufrido una recaída o ser refractario después de 2 o más ciclos de quimioterapia (por ejemplo: inducción y consolidación).

* Un régimen de inducción de quimioterapia estándar se define como cualquier programa de tratamiento que incluya:

* Vincristina y corticosteroides más al menos otro agente quimioterapéutico.

* Citarabina y antraciclina, o

* Citarabina en dosis altas (definida como al menos 1 gr/m² por dosis individual, a menos que se requirieran ajustes por función renal/hepática).

* Los pacientes no deben presentar evidencia de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en los 28 días previos a la inscripción, según estudios del líquido cefalorraquídeo (LCR). Los pacientes con signos o síntomas clínicos compatibles con afectación del sistema nervioso central (SNC) deben tener una punción lumbar negativa para afectación del SNC; la punción lumbar debe realizarse dentro de los 28 días previos a la inscripción. Los pacientes con SNC1 o SNC2 son elegibles; sin embargo, los pacientes con SNC3 no son elegibles.

* Tenga en cuenta que los pacientes pueden recibir quimioterapia intratecal con la punción lumbar inicial. Esto puede considerarse como la primera dosis de terapia intratecal requerida como parte del estudio.

* No se requiere tratamiento previo con nelarabina. Además, los pacientes mayores de 18 años que recibieron nelarabina durante la inducción inicial o el tratamiento posterior a la remisión solo son elegibles si el médico considera que no se beneficiarían de otra quimioterapia combinada.

* Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia ni agentes en investigación en los 14 días previos a la inscripción, excepto corticosteroides, 6-mercaptopurina oral, metotrexato oral, vincristina, quimioterapia intratecal o hidroxiurea. Para los participantes que hayan recibido radioterapia, deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la radiación antes de la inscripción y los participantes no deben estar experimentando actualmente toxicidad por radioterapia.

* Los pacientes no deben haber recibido un trasplante hematopoyético alogénico en los 90 días previos a la inscripción.

* Los pacientes no deben presentar evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda activa de grado ≥ 2 ni EICH crónica limitada moderada o grave. Los pacientes no deben tener antecedentes de EICH extensa de ninguna gravedad en los 90 días previos a la inscripción. Los pacientes que se encuentran en el período postrasplante deben haber suspendido los inhibidores de la calcineurina durante al menos 21 días para ser elegibles. La EICH extensa se define como 1) afectación cutánea generalizada o 2) afectación cutánea localizada y/o disfunción hepática más histología hepática o cirrosis o afectación del ojo o de órganos salivales menores o de la mucosa oral o de cualquier otro órgano diana.

* Los pacientes deben tener 12 años o más.

* Los pacientes ≥ 16 años de edad deben tener un estado funcional de Zubrod de 0 a 3. Pacientes \< Los jóvenes de 16 años deben tener una puntuación Lansky de ≥ 50.

* Los pacientes no deben tener una infección sistémica por hongos, bacterias, virus u otras infecciones no controladas (definida como la presencia de signos/síntomas persistentes relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos u otro tratamiento adecuados) en los 14 días previos al registro.

* Los pacientes mayores de 18 años deben tener un aclaramiento de creatinina > 30 mL/min dentro de los 14 días previos al registro según la ecuación de Cockcroft-Gault.

* Los pacientes de 12 a 17 años de edad deben tener una función renal adecuada dentro de los 14 días previos al registro, definida como una creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) según la edad o una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada (basada en la fórmula de Schwartz) o una tasa de filtración glomerular (TFG) por radioisótopo ≥ 50 ml/min/1,73 m².

* Los pacientes deben tener bilirrubina directa =\< 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional dentro de los 14 días previos a la inscripción.

* Los pacientes deben tener alanina aminotransferasa (ALT) =\< 3,0 x límite superior normal institucional (LSN) o =\< 5,0 veces el límite superior de la normalidad (si se considera relacionado con la afectación leucémica) dentro de los 14 días previos al registro.

* Tiempo de protrombina (TP)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP)/fibrinógeno (según esté clínicamente indicado, por ejemplo, pero no limitado a antecedentes de sangrado o sangrado activo, preocupación por coagulación intravascular diseminada) (dentro de los 14 días previos al registro para obtener mediciones basales)

* Del panel metabólico (completo o básico): sodio, potasio, cloruro, dióxido de carbono (CO2) y nitrógeno ureico en sangre (BUN) (dentro de los 14 días previos al registro para obtener mediciones basales).

* Los pacientes deben poder suspender de forma segura el uso de inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 o PgP-gp y deben poder suspender de forma segura el uso de naproxeno durante 48 horas antes y después de cada dosis de OBI-3424.

* Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles siempre que estén recibiendo terapia antirretroviral efectiva y tengan una carga viral indetectable en su prueba de carga viral más reciente realizada dentro de los 6 meses anteriores al registro. (La prueba de carga viral del VIH solo es obligatoria para pacientes con infección conocida por VIH). Los pacientes no deben estar recibiendo terapias antivirales que sean inhibidores o inductores potentes conocidos del CYP3A4.

* Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) pueden ser elegibles siempre que tengan una carga viral de VHB indetectable dentro de los 28 días previos a la inscripción. Los pacientes pueden estar recibiendo tratamiento para el VHB actualmente. (La prueba de carga viral de VHB solo se requiere para pacientes con infección por VHB conocida). Los pacientes no deben estar recibiendo terapias antivirales que sean inhibidores o inductores potentes conocidos del CYP3A4.

* Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) pueden ser elegibles siempre que tengan una carga viral de VHC indetectable dentro de los 28 días previos a la inscripción. Los pacientes pueden estar recibiendo tratamiento actualmente. (La prueba de carga viral de VHC solo se requiere para pacientes con infección por VHC conocida). Los pacientes no deben estar recibiendo terapias antivirales que sean inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4.

* Los pacientes no deben tener antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT según Fridericia (QTcF) (intervalo > 450 ms para hombres; > 470 ms para mujeres). Los pacientes que tuvieron una prolongación transitoria del QTc secundaria a medicamentos o anomalías electrolíticas no se excluyen si el QTc se normalizó y permanece dentro del rango aceptable de QTcF (intervalo > 450 ms para hombres; > 470 ms para mujeres). Además, los medicamentos sospechosos ya no deben ser necesarios ni utilizados, y las anomalías electrolíticas deben haberse normalizado.

* Las pacientes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia debido al potencial teratogénico del fármaco utilizado en este estudio. Las mujeres en edad reproductiva deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 14 días previos a la inscripción. Las mujeres/hombres en edad reproductiva deben haber aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante y hasta 6 meses después del tratamiento. Se considera que una mujer tiene "potencial reproductivo" si ha tenido la menstruación en algún momento durante los 12 meses consecutivos anteriores. Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con el efecto secundario de prevenir el embarazo), definida como una histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral. Sin embargo, si en algún momento una paciente previamente célibe decide iniciar una vida sexual heterosexual durante el período de uso de las medidas anticonceptivas descritas en el protocolo, es responsable de comenzar a utilizar dichas medidas.

* Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas activas para las que hayan recibido tratamiento en los 6 meses anteriores a la inscripción, excluyendo las neoplasias malignas localizadas que no requieren tratamiento sistémico.

* Los pacientes deben aceptar que se envíen muestras de médula ósea y sangre para la prueba de enfermedad residual mínima (ERM).

* Se debe ofrecer a los pacientes la oportunidad de participar en el almacenamiento de muestras. Con el consentimiento del paciente, los restos de las muestras enviadas se conservarán y almacenarán para futuras investigaciones.

* Los pacientes deben ser informados de la naturaleza experimental de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices federales, locales, institucionales y del Comité Central de Revisión Institucional (CIRB), a menos que no puedan dar su consentimiento debido a su edad (\< 18 años) o en función de la capacidad de toma de decisiones deteriorada. Para pacientes < Si el participante tiene 18 años o menos, o si su capacidad para tomar decisiones está limitada, sus padres u otros representantes legales autorizados deben firmar y dar su consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio, de conformidad con las regulaciones federales, locales, institucionales y del CIRB aplicables.

* As a part of the Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) registration process the treating institution's identity is provided in order to ensure that the current (within 365 days) date of institutional review board approval for this study has been entered in the system

* Este ensayo utilizará un sistema de reserva de plazas para la inscripción en la Fase I del estudio. Los pacientes que planeen inscribirse en esta fase del estudio deben reservar una plaza con antelación. Todo el personal del centro utilizará OPEN para crear una reserva de plaza.