Resumen

Este ensayo pediátrico MATCH de fase II estudia la eficacia de tipifarnib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos que han recidivado o se han diseminado a otras partes del cuerpo (en estadio avanzado), linfoma o trastornos histiocíticos que presentan una alteración genética en el gen HRAS. Tipifarnib podría bloquear el crecimiento de las células cancerosas que presentan cambios genéticos específicos en el gen HRAS y podría reducir el tamaño del tumor.

Edad: de 12 meses a 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 10/13/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 03/31/2024

Fecha estimada de finalización del estudio: 09/30/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO; respuesta completa + respuesta parcial) en pacientes pediátricos tratados con tipifarnib con tumores sólidos avanzados (incluidos tumores del sistema nervioso central [SNC]), linfomas o trastornos histiocíticos que albergan alteraciones genéticas activadoras en HRAS. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar la supervivencia libre de progresión en pacientes pediátricos tratados con tipifarnib con tumores sólidos avanzados (incluidos tumores del SNC), linfomas o trastornos histiocíticos que albergan alteraciones genéticas activadoras en HRAS. II. Obtener información sobre la tolerabilidad de tipifarnib en niños y adolescentes con cáncer recidivante o refractario. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Evaluar otros biomarcadores como predictores de respuesta a tipifarnib y, específicamente, si los tumores que albergan diferentes mutaciones de sentido erróneo o frecuencia de alelos variantes demostrarán una respuesta diferencial al tratamiento con tipifarnib. II. Explorar enfoques para perfilar cambios en la genómica tumoral a lo largo del tiempo mediante la evaluación del ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante. ESQUEMA: Los pacientes reciben tabletas de tipifarnib 350 mg/m²/dosis por vía oral (VO) o a través de sonda nasogástrica o gástrica dos veces al día (BID) (máximo 600 mg/dosis BID) con alimentos los días 1-7 y 15-21. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 26 ciclos (2 años) en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos a los 30 días, y luego periódicamente a partir de entonces.

Criterios de elegibilidad

Edad: de 12 meses a 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* El paciente debe haberse inscrito en APEC1621SC (NCT03155620) y se le debe haber asignado un tratamiento para MATCH con APEC1621M en función de la presencia de una mutación tratable según se define en APEC1621SC.

* Los pacientes deben tener \>=12 meses y =\< Tener 21 años de edad al momento de inscribirse en el estudio.

* Los pacientes deben tener una superficie corporal \>= 0,29 m\^2 al momento de la inscripción.

* Los pacientes deben presentar enfermedad radiográficamente medible al momento de la inscripción en el estudio. Los pacientes con neuroblastoma que no presentan enfermedad medible pero sí enfermedad evaluable positiva para metaiodobenzilguanidina (MIBG) (+) son elegibles. La enfermedad medible en pacientes con afectación del SNC se define como cualquier lesión de al menos 10 mm en una dimensión en imágenes de resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) estándar.

* Nota: Lo siguiente no se considera una enfermedad medible:

* Acumulaciones de líquido malignas (por ejemplo, ascitis, derrames pleurales)

* Infiltración de médula ósea, excepto la detectada mediante gammagrafía con MIBG para neuroblastoma.

* Lesiones detectadas únicamente mediante estudios de medicina nuclear (por ejemplo, gammagrafía ósea, con galio o tomografía por emisión de positrones [PET]), excepto en el caso del neuroblastoma, como se indica.

* Elevación de marcadores tumorales en plasma o líquido cefalorraquídeo (LCR).

* Lesiones previamente irradiadas que no han mostrado una progresión clara después de la radiación.

* Lesiones leptomeníngeas que no cumplen con los requisitos de medición de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

* Karnofsky \>= 50 para pacientes \> 16 años de edad y Lansky \>= 50 para pacientes =\< 16 años de edad. Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que se encuentran en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de la evaluación de la puntuación de rendimiento.

* Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas y deben cumplir con la siguiente duración mínima desde la terapia anticancerígena previa antes de la inscripción. Si después del plazo requerido se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, los criterios de recuento sanguíneo, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

* Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores.

* \>= 21 días después de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si se administró nitrosourea previamente)

* Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores (por ejemplo, no asociados con una reducción del recuento de plaquetas o del recuento absoluto de neutrófilos [RAN]): >= 7 días después de la última dosis del agente

* Anticuerpos: Deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia de anticuerpos previa debe haberse recuperado a grado =\< 1

* Corticosteroides: Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con una terapia previa, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide.

* Factores de crecimiento hematopoyético: ≥ 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los factores de crecimiento que presentan efectos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los efectos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el responsable del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio.

* Interleucinas, interferones y citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético): \>= 21 días después de la finalización de las interleucinas, interferones o citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético)

* Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

* Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

* Infusión de células madre autólogas, incluida la infusión de refuerzo: \>= 42 días

* Terapia celular: \>= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (por ejemplo, células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)

* Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo, incluidos los protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de la irradiación corporal total (TBI), la XRT craneoespinal o si la radiación llega a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si se trata de otra radiación sustancial de la médula ósea (BM).

* Nota: Es posible que no se administre radiación al/los sitio(s) tumoral(es) de "enfermedad medible" que se utilizan para monitorizar la respuesta al tratamiento subprotocolo.

* Terapia con radiofármacos (por ejemplo, anticuerpo radiomarcado, 131I-MIBG): >= 42 días después de la administración sistémica de la terapia con radiofármacos.

* Los pacientes no deben haber estado expuestos previamente a tipifarnib.

* Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea (dentro de los 7 días previos a la inscripción):

* Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/mm³

* Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea (dentro de los 7 días previos a la inscripción):

* Recuento de plaquetas >= 100.000/mm³ (independiente de transfusiones, definido como no haber recibido transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).

* Los pacientes con metástasis en la médula ósea conocida podrán participar en el estudio siempre que cumplan con los recuentos sanguíneos (podrán recibir transfusiones siempre que no se conozca que sean refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables para toxicidad hematológica.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 ml/min/1,73 m² (dentro de los 7 días previos a la inscripción) o

* Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo de la siguiente manera (dentro de los 7 días previos a la inscripción):

* Age: Maximum serum creatinine (mg/dL)

* 1 a \< 2 años: masculino (0,6), femenino (0,6)

* 2 a \< 6 años: masculino (0,8), femenino (0,8)

* 6 a \< 10 años: masculino (1), femenino (1)

* 10 a \< 13 años: varones (1,2), mujeres (1,2)

* 13 a \< 16 años: varones (1,5), mujeres (1,4)

* \>= 16 años: masculino (1,7), femenino (1,4)

* Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 135 U/L. (Para los fines de este estudio, el límite superior normal de la SGPT es de 45 U/L.) (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Albúmina sérica ≥ 2 g/dL (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Patients with seizure disorder may be enrolled if on anticonvulsants and well controlled

* Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v] 5.0) resultantes de una terapia previa deben ser =\< segundo grado

* Los pacientes deben poder tragar comprimidos enteros o triturados mezclados con agua, jugo de naranja, jugo de manzana, jugo de tomate, ginger ale, puré de manzana, yogur, batido de proteínas o una bebida de suplemento dietético (como Ensure). Se permite la administración mediante sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) o sonda nasogástrica.

* Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legales autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales.

Criterios de exclusión:

Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos observados en estudios con animales y humanos. Se deben realizar pruebas de embarazo a las niñas que hayan tenido la menarquia. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no podrán participar a menos que hayan aceptado utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante la duración del tratamiento del estudio. Tanto las mujeres como los hombres con parejas femeninas en edad fértil deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento, durante el mismo y al menos 4 semanas después de la última dosis de tipifarnib. Además, dado que tipifarnib podría inducir toxicidad en los órganos reproductores masculinos y causar deterioro de la fertilidad, se recomienda la criopreservación de esperma para los hombres que deseen preservar su fertilidad tras el tratamiento con tipifarnib.

* Los pacientes que reciben corticosteroides y que no hayan estado con una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se utiliza para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con una terapia previa, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide.

* Los pacientes que actualmente estén recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles.

* Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.

* Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes que actualmente reciben fármacos que son inductores o inhibidores potentes de CYP3A4/5 o UGT no son elegibles. Se deben evitar los inductores o inhibidores potentes de CYP3A4/5 o UGT desde 14 días antes de la primera dosis de tipifarnib hasta el final del estudio. Además, los pacientes que reciben agentes que son sustratos sensibles o de estrecho rango terapéutico de CYP3A4/5 no son elegibles. Nota: Se permiten fármacos antiepilépticos inductores de CYP3A4/5 y dexametasona para tumores o metástasis del SNC, en dosis estables.

* Los pacientes con hipersensibilidad conocida a tipifarnib o a cualquiera de los componentes del comprimido no son elegibles.

* Los pacientes con hipersensibilidad a los imidazoles, como clotrimazol, ketoconazol, miconazol y otros de esta clase de fármacos, no son elegibles.

* Los pacientes que tengan una infección no controlada no son elegibles.

* Los pacientes que hayan recibido un trasplante previo de órgano sólido no son elegibles.

* Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de monitorización de seguridad del estudio no son elegibles.