Resumen

Un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase Ib para evaluar la farmacocinética (PK) de HQP1351 y determinar la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de HQP1351 en sujetos con LMC en fase crónica (FC), fase acelerada (FA) o fase blástica (FB) o con LLA Ph+, que hayan experimentado resistencia o intolerancia a al menos dos inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) o en sujetos con LLA Ph+ precursora de células B (BCP) o LMC en fase blástica linfoide (LMC LBP), que hayan experimentado resistencia o intolerancia a al menos un ITK de segunda generación o posterior.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/09/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 12/27/2029

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/31/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Aproximadamente 40 pacientes serán aleatorizados en una proporción de 3:3:2 en una de tres cohortes de dosis de monoterapia con HQP1351 (Cohorte A, B y C): 30 mg cada dos días (QOD), 40 mg QOD y 50 mg QOD, con 15, 15 y 10 pacientes en la Cohorte A, B y C. El primer ciclo de 28 días se considera como el período de observación de toxicidad limitante de la dosis (TLD). Si la incidencia de TLD supera el 20% (2 pacientes) en la cohorte de dosis de 50 mg durante el primer ciclo de terapia, esta cohorte de dosis se detendrá. La aleatorización se estratificará en 4 grupos: LMC-CP y LMC-AP con mutación T315I, LMC-CP sin mutación T315I, LMC-AP sin mutación T315I y LMC-BP y LLA Ph+ para asegurar que los subgrupos estén representados en todas las cohortes de dosis. Se tomarán muestras de sangre de cada sujeto en momentos específicos para evaluar la PK de HQP1351. La RP2D de HQP1351 se determinará con base en los análisis exhaustivos de los datos de PK, seguridad y eficacia de los pacientes estadounidenses tratados con HQP1351, en comparación con los de los pacientes chinos. Los pacientes elegibles tendrán resistencia o intolerancia a al menos dos TKI; para los pacientes con mutación T315I, no hay restricciones en el número de TKI previos al tratamiento. Los pacientes recibirán HQP1351 por vía oral cada dos días durante un período de 28 días (1 ciclo). La cohorte D (HQP1351 + blinatumomab) incluirá pacientes con LLA Ph+ BCP recidivante/refractaria o LMC-BP mediante un diseño de escalada y expansión de dosis. Los pacientes recibirán HQP1351 por vía oral cada dos días a una dosis asignada con blinatumomab en ciclos repetidos de 42 días. El primer ciclo de 42 días se considera el período de observación de la DLT. La dosis inicial de HQP1351 será de 30 mg cada dos días.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Para la monoterapia con HQP1351, los pacientes deben tener LMC en cualquier fase (FC, FA o FB de cualquier fenotipo) o LLA Ph+, con o sin mutación T315I.

* Para la cohorte D, los pacientes con LLA Ph+ BCP o LMC LBP deben ser resistentes o intolerantes a al menos un TKI de segunda generación o posterior, como dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib, a pesar de recibir cuidados de soporte óptimos.

* Solo para monoterapia con HQP1351: Haber recibido tratamiento previo y haber desarrollado resistencia o intolerancia a al menos dos TKI, incluidos ponatinib, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y asciminib. Para pacientes con una mutación T315I, no hay restricciones en el número de TKI administrados previamente.

1. La definición de resistencia al tratamiento con TKI de primera línea se basa en las recomendaciones de la Red Europea de Leucemia (ELN). Las definiciones son las mismas para pacientes en LLA en fase crónica (FC), fase acelerada (FA), fase blástica (FB) y Ph+, y también se aplican al tratamiento de segunda línea, cuando se modificó el tratamiento de primera línea por intolerancia. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

1. Tres meses después del inicio del tratamiento: respuesta hematológica incompleta (RHC) y/o Ph+ >95%.

2. Seis meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1 > 10 % y/o Ph+ > 35 %

3. Doce meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1 > 1% y/o Ph+ > 0%

4. Luego, y en cualquier momento después del inicio de la terapia: pérdida de CHR, o pérdida de respuesta citogenética completa (CCyR), o pérdida confirmada de respuesta molecular mayor (MMR) (en 2 pruebas consecutivas, de las cuales una con un nivel de transcritos BCR-ABL1 ≥1%), mutaciones, anomalías cromosómicas clonales en células Ph+ (CCA/Ph+)

2. Definición de resistencia al tratamiento con TKI de segunda línea.

a) Para pacientes con LMC en fase crónica: los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

i.) Tres meses después del inicio de la terapia: Sin CHR o Ph+ \>95% o nuevas mutaciones

ii.) Seis meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1\>10% y/o Ph+ \>65% y/o nuevas mutaciones

iii.) Doce meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1\>1% y/o Ph+ \>35% y/o nuevas mutaciones

iv.) Luego, y en cualquier momento después del inicio de la terapia: pérdida de CHR o pérdida de CCyR, nuevas mutaciones, pérdida confirmada de MMR (en 2 pruebas consecutivas, de las cuales una con un nivel de transcritos BCR-ABL1 ≥1%), anomalías cromosómicas clonales en células Ph+ (CCA/Ph+)

b) Para pacientes con LMC en fase acelerada: los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

i) Tres meses después del inicio de la terapia: fracaso en lograr una respuesta hematológica mayor (RHM)

ii.) En cualquier momento después del inicio de la terapia, la pérdida de un MaHR, confirmada en al menos 2 análisis consecutivos separados por al menos 4 semanas.

iii) En cualquier momento después del inicio de la terapia, el desarrollo de nuevas mutaciones en el dominio de la quinasa BCR-ABL en ausencia de un MaHR

c) Para pacientes con LMC en fase blástica y LLA Ph+: los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

i) Un mes después del inicio de la terapia: fracaso en lograr una MaHR

ii) En cualquier momento después del inicio de la terapia, la pérdida de un MaHR, confirmada en al menos 2 análisis consecutivos separados por al menos 1 semana

iii) En cualquier momento después del inicio de la terapia, el desarrollo de nuevas mutaciones en el dominio de la quinasa BCR-ABL en ausencia de un MaHR

3. La intolerancia a los TKI se define como:

1. Eventos adversos no hematológicos: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 durante el tratamiento con TKI, o con toxicidad persistente de grado 2, que no responde al manejo óptimo, incluidos los ajustes de dosis en ausencia de una CCyR para pacientes con CP o MaHR para pacientes con AP/BP o LLA Ph+.

2. Eventos adversos hematológicos: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 durante el tratamiento con TKI, es decir, recurrente después de no responder tras un manejo óptimo, incluidos ajustes de dosis en ausencia de una CCyR para pacientes en CP o MaHR para pacientes en AP/BP o LLA Ph+.

* Los pacientes deben proporcionar su consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier actividad relacionada con el estudio.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

* Esperanza de vida mínima de 3 meses o más

* Pacientes con función orgánica adecuada según se define a continuación:

1. Creatinina \< 2 × límite superior de la normalidad (LSN); o creatinina > 2 × LSN, con una tasa de filtración glomerular (TFG) de 24 h ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault)

2. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL

3. Bilirrubina total \< 1,5 × LSN

4. Aspartato aminotransferasa (AST [transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)]) y alanina aminotransferasa (ALT [transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)]) 3 × LSN para la institución (<5 × LSN si hay afectación hepática por leucemia)

5. Amilasa y lipasa séricas ≤ 1,5 × LSN

6. Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN

* Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50%

* Intervalo QT corregido según Fridericia (QTcF) normal en la evaluación del electrocardiograma (ECG) de cribado: hombres ≤450 ms, mujeres ≤470 ms

* Para las mujeres en edad fértil, se debe establecer una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción. Además, los pacientes elegibles, tanto mujeres como hombres, con edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz con sus parejas sexuales durante toda su participación en este estudio.

* Capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio, en opinión del investigador.

Criterios de exclusión:

* Haber recibido terapia con TKI dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de la primera dosis de HQP1351, lo que sea más corto, o cualquier evento adverso (EA) (excepto alopecia y pigmentación) que no se haya recuperado al grado 0-1 de CTCAE v5.0 debido a otros tratamientos.

* Recibió otras terapias, como se indica a continuación:

1. Para pacientes con CP y AP, haber recibido hidroxiurea o anagrelida dentro de las 24 horas previas a la primera dosis de HQP1351; o interferón, inmunoterapia o citarabina dentro de los 14 días previos a la primera dosis de HQP1351; o cualquier otra radioterapia, quimioterapia citotóxica o terapia experimental dentro de los 28 días previos a recibir la primera dosis de HQP1351.

2. Para pacientes con BP, haber recibido quimioterapia dentro de los 7 días previos a la primera dosis de HQP1351.

3. Para pacientes con LLA Ph+, que recibieron corticosteroides dentro de las 24 horas previas a la primera dosis de HQP1351, o que recibieron quimioterapia dentro de los 7 días previos a la primera dosis de HQP1351.

4. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con un medicamento que tiene el potencial de interactuar con HQP1351.

5. Pacientes que habían sido tratados con HQP1351

6. Pacientes que requieren terapia inmunosupresora distinta a la administración de esteroides durante un corto período de tiempo.

* Alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio.

* Pacientes con enfermedades cardiovasculares, incluyendo hipertensión arterial no controlada (HTA) (es decir, presión arterial > 140/90 mmHg); o que reciben medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT. Se puede considerar la inclusión de pacientes con HTA bien controlada. ("HTA bien controlada" se define como: HTA ≤ 140/90 mmHg con tratamiento antihipertensivo). Aquellos que requieran 3 o más medicamentos antihipertensivos deben ser evaluados con el médico responsable.

* Tener una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

1. Cualquier antecedente de infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses o angina inestable en los últimos 3 meses.

2. Antecedentes de accidente cerebrovascular en el último año o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 3 meses.

3. Cualquier antecedente de infarto vascular periférico, incluido infarto visceral en los últimos 6 meses.

4. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior de la normalidad, según los estándares institucionales locales, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

5. Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determine el médico tratante) o cualquier antecedente de arritmia ventricular.

6. Tromboembolia venosa, incluyendo trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 3 meses previos a la inscripción. Los pacientes que hayan sufrido un evento tromboembólico venoso solo serán elegibles si la afección está bien controlada con la intervención óptima (según lo determine el médico tratante). Se acepta la anticoagulación profiláctica continua.

7. Se deben excluir los pacientes que se hayan sometido a procedimientos de revascularización, incluyendo bypass cardíaco en los últimos 6 meses y colocación de stent en los últimos 3 meses.

* Tener antecedentes de trasplante de células madre autólogo o alogénico, o con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa, o inmunosupresión activa en los últimos 6 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado o inmunosupresión activa en los últimos 6 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado

* Pacientes con LMC en fase crónica con respuesta citogenética completa

* Pacientes que presentan un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la LMC o la LLA Ph+

* Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía y que el investigador considera que no son apropiados para su inclusión.

* Afectación del sistema nervioso central (SNC) confirmada citológicamente (si es asintomático, no es necesario un examen del líquido cefalorraquídeo antes del primer tratamiento).

* Pacientes con otra neoplasia maligna primaria dentro del año anterior al inicio del estudio. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no se excluyen si se han sometido a una resección completa y se consideran libres de enfermedad al momento de ingresar al estudio.

* Presentar una infección activa o en curso, incluyendo antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o anticuerpos contra el VIH positivos, virus de la hepatitis B (VHB) o HBsAg positivo, o virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben tener una carga viral indetectable.

* Pacientes con COVID-19 que ahora presentan un resultado positivo en la prueba de hisopado

* Pacientes con diabetes mal controlada, definida como valores de HbA1c > 7,5 %. No se excluyen los pacientes con diabetes preexistente bien controlada.

* Alergia conocida a cualquiera de los componentes del fármaco en estudio.

* Embarazada o en período de lactancia

* Pacientes que presenten alguna afección o enfermedad que, según la opinión del investigador o del monitor médico, pudiera comprometer la seguridad del paciente o interferir con la evaluación de la seguridad y la eficacia del fármaco en estudio.