Resumen

Este ensayo de fase III compara el efecto de la combinación de bevacizumab y osimertinib frente a osimertinib solo para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas que se ha diseminado fuera de los pulmones (estadio IIIB-IV) y presenta una alteración (mutación) en un gen llamado EGFR. La proteína EGFR participa en las vías de señalización celular que controlan la división y la supervivencia celular. En ocasiones, las mutaciones en el gen EGFR provocan que se produzcan proteínas EGFR en cantidades superiores a lo normal en algunos tipos de células cancerosas. Esto hace que las células cancerosas se dividan más rápidamente. Osimertinib puede detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear el EGFR, necesario para el crecimiento celular en este tipo de cáncer. Bevacizumab pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes antiangiogénicos. Actúa deteniendo la formación de vasos sanguíneos que llevan oxígeno y nutrientes al tumor. Esto puede ralentizar el crecimiento y la diseminación del tumor. La administración de osimertinib junto con bevacizumab puede controlar el cáncer durante más tiempo y ayudar a los pacientes a vivir más tiempo en comparación con osimertinib solo.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 12/28/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) de osimertinib (AZD9291) y bevacizumab frente a osimertinib (AZD9291) solo como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón metastásico con mutación del EGFR. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Evaluar la supervivencia global (SG). II. Evaluar la tasa de mejor respuesta objetiva y la duración de la respuesta objetiva. III. Evaluar el tiempo hasta la progresión del sistema nervioso central (SNC) y la SLP del SNC. IV. Evaluar la toxicidad del régimen combinado. OBJETIVOS CORRELATIVOS: I. Caracterizar los mecanismos de resistencia a osimertinib (AZD9291) y osimertinib (AZD9291) con bevacizumab como terapia de primera línea a través del ácido desoxirribonucleico derivado del tumor circulante (ADNtc) posterior a la progresión. II. Evaluar la eliminación del ADNtc durante el tratamiento del estudio y asociar la eliminación del ADNtc con los resultados clínicos. ESQUEMA: Los pacientes son asignados aleatoriamente a 1 de 2 brazos. BRAZO A: Los pacientes reciben osimertinib por vía oral (VO) una vez al día (QD) durante los días 1 a 21. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO B: Los pacientes reciben osimertinib por vía oral (VO) QD durante los días 1 a 21 y bevacizumab por vía intravenosa (IV) durante 30 a 90 minutos el día 1. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a ecocardiografía (ECHO), gammagrafía de adquisición multigate (MUGA), tomografía computarizada (TC) y pueden someterse a resonancia magnética (RM) y recolección de muestras de sangre y orina durante el estudio. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos cada 3 meses durante 10 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* El paciente debe tener un diagnóstico confirmado histopatológicamente de cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso (CPCNP).

* El paciente debe presentar una enfermedad avanzada, definida como: enfermedad en estadio IV, enfermedad en estadio IIIB no susceptible de terapia multimodal definitiva, o enfermedad recurrente tras un diagnóstico previo de enfermedad en estadio I-III. Toda la estadificación se realiza según los criterios de la 8.ª edición del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC)/Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC).

* El paciente debe presentar una mutación somática activadora sensibilizante en el EGFR (por ejemplo, pero no limitada a la deleción del exón 19, L858R, E709X, G719X, inserciones del exón 19, L861Q, S768I). Los pacientes con mutaciones no sensibilizantes en el EGFR (inserciones del exón 20 del EGFR) no son elegibles. Se aceptan los resultados de las pruebas realizadas en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) o con acreditación similar; no se requiere ningún ensayo específico. Se puede utilizar plasma, citología o tejido tumoral para la detección de mutaciones.

* El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento previo con un agente anti-VEGF.

* NOTA: No se permite el tratamiento previo con un TKI del EGFR; sin embargo, si un candidato para este estudio ya ha comenzado a tomar osimertinib dentro de los 21 días previos a la aleatorización, se conoce la fecha exacta de inicio de osimertinib y el paciente se sometió a las pruebas de imagen basales requeridas para el estudio antes de la fecha de inicio de osimertinib, el paciente será elegible.

* Los pacientes que hayan recibido radioterapia previamente son elegibles. La radiación (radioterapia estereotáctica de campo limitado o radiación convencional) debe haberse completado al menos una semana antes del inicio del fármaco del estudio y la radiación de campo más extenso (es decir, radioterapia de cerebro completo [WBRT]) debe haberse completado al menos dos semanas antes del inicio del fármaco.

* El paciente no debe presentar ningún factor de riesgo para la administración de anti-VEGF, específicamente, hemoptisis, enfermedad cardiovascular activa, hipertensión no controlada, proteinuria significativa (análisis de orina de cribado > 300 mg/dl) y tumores que invadan los principales vasos sanguíneos.

* El paciente debe tener una enfermedad medible. Las mediciones basales de los sitios de la enfermedad deben obtenerse dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización del estudio. Si una lesión diana potencial ha sido irradiada previamente sin crecimiento posterior y/o se irradia después de la obtención de imágenes a partir de las cuales se obtienen las mediciones basales, no se puede incluir como lesión diana, y se requieren lesiones diana adicionales para cumplir con los criterios de enfermedad medible.

* El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica.

* El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.

* El paciente debe tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

* La paciente no debe estar embarazada ni en período de lactancia debido al daño potencial para el feto y al posible riesgo de eventos adversos en lactantes con los regímenes de tratamiento que se están utilizando.

* Todas las mujeres en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre o de orina dentro de los 14 días previos a la aleatorización para descartar el embarazo.

* Se define como mujer en edad fértil a toda mujer, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla los siguientes criterios: 1) haber tenido la menarquia en algún momento; 2) no haberse sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 3) no haber estado en la posmenopausia natural (la amenorrea tras la terapia contra el cáncer no excluye la capacidad fértil) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, haber tenido la menstruación en algún momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

* Los pacientes en edad fértil y los varones sexualmente activos no deben esperar concebir o engendrar hijos utilizando métodos anticonceptivos aceptados y eficaces o absteniéndose de tener relaciones sexuales durante 2 semanas antes del inicio del tratamiento, mientras estén en tratamiento de estudio y durante el mismo.

* 6 semanas después de la última dosis del tratamiento según el protocolo para pacientes femeninas en el grupo de tratamiento con osimertinib (AZD9291) solo.

* 4 meses después de la última dosis del tratamiento según el protocolo para pacientes varones en el brazo de tratamiento con osimertinib (AZD9291) solo.

* 6 meses después de la última dosis del tratamiento del protocolo para todos los pacientes en el brazo de combinación de osimertinib (AZD9291) más bevacizumab

* NOTA: Las pacientes no deben amamantar durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores a la última dosis de bevacizumab.

* Leucocitos \>= 3.000/mcL (obtenido =\< 14 días antes de la aleatorización)

* Recuento absoluto de neutrófilos \>= 1.500/mcL (obtenido =\< 14 días antes de la aleatorización)

* Plaquetas \>= 100.000/mcL (obtenido =\< 14 días antes de la aleatorización)

* Hemoglobina \>= 9 g/dL (obtenida =\< 14 días antes de la aleatorización)

* Bilirrubina total y creatinina =\< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (obtenido =\< 14 días antes de la aleatorización)

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 2,5 x LSN institucional (obtenido =\< 14 días antes de la aleatorización)

* Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

* En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.

* Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

* Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si están neurológicamente estables sin terapia con glucocorticoides después del período de lavado establecido de la radioterapia (RT) o cirugía, siempre que las lesiones metastásicas no sean hemorrágicas.

* Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico inmediato del SNC, siempre que las lesiones metastásicas no sean hemorrágicas y sean neurológicamente estables sin terapia con glucocorticoides.

* Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior.

* El paciente debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio.

* El paciente no debe haber recibido tratamiento con ningún fármaco en investigación en los últimos cinco periodos de semivida o tres meses (lo que sea mayor) antes del inicio del estudio.

* El paciente no debe estar recibiendo actualmente (ni ser incapaz de suspender su uso antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inductores potentes del CYP3A4. Si algún paciente está recibiendo actualmente dichos inductores del CYP3A4, debe suspender su uso antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Todos los pacientes deben intentar evitar el uso concomitante de cualquier medicamento, suplemento herbal o la ingesta de alimentos con efectos inductores conocidos sobre el CYP3A4.

* El paciente no debe tener ninguna toxicidad no resuelta de una terapia previa mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de la aleatorización, con la excepción de alopecia y neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de grado 2.

* El paciente no debe presentar evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo hipertensión no controlada y diátesis hemorrágicas activas, que, a juicio del investigador, dificulten su participación en el estudio. No se requiere evaluación de afecciones crónicas.

* El paciente no debe tener náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar los comprimidos de osimertinib o resección intestinal significativa previa que impida la absorción adecuada de osimertinib.

* El paciente no debe tener antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que haya requerido tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

* El paciente no debe tener antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de osimertinib o a fármacos con una estructura química o clase similar a la de osimertinib.

* El paciente no debe tener un intervalo QT corregido (QTc) medio en reposo > 470 ms obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de cribado (utilizando la corrección de Bazett).

* El paciente no debe presentar ninguna anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado.

* El paciente no debe tener ningún factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluyendo: potasio \< límite inferior de la normalidad [LLN]; magnesio < LLN; calcio \< LLN), síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT y causa torsades de pointes