Resumen

Este ensayo de fase I/II estudia la seguridad, los efectos secundarios y la dosis óptima de M3814, así como su eficacia en combinación con radioterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado (con metástasis en tejidos o ganglios linfáticos cercanos). M3814 podría detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para su proliferación. La radioterapia hipofraccionada administra dosis más altas en un periodo de tiempo más corto, lo que podría eliminar un mayor número de células tumorales y reducir los efectos secundarios. La combinación de M3814 y radioterapia hipofraccionada podría ser segura, tolerable y/o más eficaz que la radioterapia sola en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/11/2021

Fecha de finalización principal (estimada): 08/01/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 08/01/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de M3814 (peposertib) en combinación con radioterapia hipofraccionada en pacientes que reciben tratamiento para adenocarcinoma pancreático localmente avanzado (LAPC). (Fase I) II. Determinar la diferencia en la supervivencia libre de progresión (SLP) entre pacientes con LAPC tratados con radioterapia hipofraccionada en combinación con M3814 (peposertib) en comparación con pacientes tratados con radioterapia hipofraccionada sola. (Fase II) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Observar y registrar la actividad antitumoral. (Fase I) II. Evaluar los perfiles farmacocinéticos plasmáticos (PK) de M3814 (peposertib) en pacientes que reciben radioterapia hipofraccionada. (Fase I) III. Comparar la tasa de supervivencia global (SG) a 2 años de pacientes tratados con radioterapia hipofraccionada más M3814 (peposertib) con la de aquellos tratados con radioterapia hipofraccionada sola. (Fase II) IV. Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) mediante imágenes de pacientes tratados con radioterapia hipofraccionada más M3814 (peposertib) con la de aquellos tratados con radioterapia hipofraccionada sola. (Fase II) V. Comparar la tasa de control de la enfermedad en pacientes tratados con radioterapia hipofraccionada más M3814 (peposertib) en comparación con aquellos pacientes tratados con radioterapia hipofraccionada sola. (Fase II) VI. Explorar patrones de firma genética en tejidos tumorales basales de pacientes que puedan sugerir respuesta a la combinación de M3814 (peposertib) y radioterapia, como se identificó en secuenciación de exoma completo y secuenciación de ácido ribonucleico (ARN) (seq). (Fase II) OBJETIVO EXPLORATORIO: I. Explorar cambios en la firma genética inducidos por M3814 (peposertib) y tratamiento de radioterapia hipofraccionada como se identificó en el análisis de ácido desoxirribonucleico (ADN) libre de células de la sangre periférica. (Fase II) ESQUEMA: Este es un estudio de fase I, de escalada de dosis de M3814 seguido de un estudio de fase II. FASE I: Los pacientes se someten a radioterapia hipofraccionada durante 5 fracciones cada dos días (QOD) durante 2 semanas y reciben M3814 por vía oral (PO) una vez al día (QD) durante 14 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. FASE II: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 grupos. GRUPO I: Los pacientes se someten a radioterapia hipofraccionada durante 5 fracciones QOD durante 2 semanas y reciben M3814 PO QD durante 14 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. GRUPO II: Los pacientes se someten a radioterapia hipofraccionada durante 5 fracciones QOD durante 2 semanas y reciben placebo PO QD durante 14 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a la toma de muestras de sangre y biopsia de tejido en el estudio. Los pacientes también se someten a tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) durante la evaluación inicial y el estudio. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los 30, 60 y 90 días, y posteriormente cada 3 meses durante un máximo de 2 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener un adenocarcinoma pancreático confirmado histológicamente. Los pacientes con histologías alternativas o mixtas (es decir, escamosa, neuroendocrina, acinar, coloide) no son elegibles.

* Recibió de 4 a 6 meses de quimioterapia de inducción con fluorouracilo, irinotecán, leucovorina y oxaliplatino (FOLFIRINOX), fluorouracilo, irinotecán liposomal, leucovorina y oxaliplatino (NALIRIFOX), o gemcitabina/Abraxane, según el tratamiento estándar.

* Los pacientes deben tener cáncer de páncreas localmente avanzado según las Guías de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) (versión 1.2020) sobre el protocolo de tomografía computarizada para el páncreas, realizada dentro de los 21 días posteriores al registro. La enfermedad localmente avanzada se define como cualquiera de las siguientes:

* Para tumores de la cabeza o del proceso uncinado:

* Contacto del tumor sólido con la arteria mesentérica superior > 180 grados

* Contacto del tumor sólido con el tronco celíaco > 180 grados

* Contacto del tumor sólido con las arterias hepáticas comunes o propias > 180 grados o

* Para tumores del cuerpo o la cola del páncreas:

* Contacto del tumor sólido de > 180 grados con la arteria mesentérica superior o el eje celíaco.

* Contacto del tumor sólido con el tronco celíaco y afectación aórtica o

* Vena mesentérica superior o vena porta irreconstruible debido a afectación u oclusión tumoral (puede deberse a un tumor o a un trombo simple).

* La determinación de cáncer de páncreas localmente avanzado y el plan de tratamiento no quirúrgico en este ensayo clínico deben ser confirmados mediante una revisión multidisciplinaria local.

* Enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1)

* Edad \>= 18 años. Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre la dosificación o los eventos adversos en el uso de M3814 (peposertib) en combinación con radiación hipofraccionada en pacientes \< Los niños de 18 años de edad están excluidos de este estudio, pero podrán participar en futuros ensayos pediátricos.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =\< 2 (Karnofsky >= 60%)

* Leucocitos ≥ 4000/mcL

* Recuento absoluto de neutrófilos \>= 1,5 x 10\^9/L.

* Hemoglobina >= 9 g/dL

* Plaquetas >= 100 x 10⁹/L

* Bilirrubina total =\< 2,0 veces el límite superior normal institucional (LSN)

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 3 veces el límite superior de la normalidad institucional

* Creatinina =\< 1,5 veces el límite superior normal institucional

* Tasa de filtración glomerular (TFG) \>= 51 mL/min/1,73 m\^2

* Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

* En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.

* Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

Las pacientes en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo en orina o suero negativa realizada dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del medicamento en estudio. Si la prueba de orina resulta positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las pacientes en edad fértil y los pacientes varones deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del medicamento en estudio.

* Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por la paciente.

* Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la etapa B de la Asociación Americana del Corazón (personas sin síntomas actuales o previos de insuficiencia cardíaca, pero con enfermedad cardíaca estructural, aumento de las presiones de llenado en el corazón u otros factores de riesgo) o mejor y en la Clasificación Funcional II de la Asociación del Corazón de Nueva York (ligera limitación de la actividad física, cómodos en reposo, la actividad física ordinaria produce fatiga, palpitaciones, dificultad para respirar o dolor en el pecho), o mejor

* Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones deteriorada (IDMC, por sus siglas en inglés) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR, por sus siglas en inglés) y/o un familiar disponible también serán elegibles.

Criterios de exclusión:

* Pacientes que hayan completado la quimioterapia de inducción menos de 2 semanas o más de 8 semanas antes de su inclusión en el estudio.

* Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debidos a terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia y neuropatía grado =\< 2

* Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación

* Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M3814 (peposertib).

* Evidencia de enfermedad metastásica a distancia

* Más de una línea de quimioterapia para el tratamiento del cáncer de páncreas localizado, a menos que el cambio de tratamiento se deba únicamente a toxicidad.

* Radiación abdominal previa

* Enfermedad inflamatoria intestinal activa o enfermedad del tejido conectivo

* Incapacidad para tragar medicamentos orales o enfermedad gastrointestinal que limita la absorción de agentes orales

* Antecedentes de reacción anafiláctica a contraste intravenoso (IV) yodado requerido para la simulación de radiación. Los pacientes con reacciones leves pueden ser incluidos, pero deben recibir premedicación para la alergia al contraste antes de la obtención de imágenes.

* Pacientes que no pueden suspender medicamentos concomitantes o suplementos herbales que sean inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C9 y CYP2C19. También se excluye el uso concomitante de sustratos con un índice terapéutico estrecho que se metabolizan por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4/5.

* Tenga precaución con otros sustratos de CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 y sustratos de P-gp, BCRP, OCT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 y MATE-2K con un índice terapéutico estrecho. Se recomienda una monitorización estrecha.

Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se necesitan recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o un producto a base de hierbas. (Se debe proporcionar a los pacientes un folleto informativo sobre interacciones medicamentosas y una tarjeta de bolsillo).

* Pacientes que no pueden suspender los inhibidores de la bomba de protones (IBP) concomitantes. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si pueden suspender dichos medicamentos. Estos deben suspenderse al menos 5 días antes del tratamiento del estudio. Los pacientes no necesitan suspender el carbonato de calcio. Se permiten los bloqueadores H2 y los antiácidos.

* Pacientes que hayan recibido una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días posteriores a la administración de la dosis de M3814 (peposertib).

* Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada

* Pacientes con enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Las mujeres embarazadas quedan excluidas de este estudio porque M3814 (peposertib) es un inhibidor de la proteína quinasa del ADN (PK) con potencial para causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M3814 (peposertib), se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe este tratamiento.

* Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento pueda interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia de este régimen de investigación.