Resumen

Este ensayo de fase III compara el efecto de selumetinib con el tratamiento estándar con carboplatino y vincristina (CV) en pacientes con glioma de bajo grado (LGG) de diagnóstico reciente o sin tratamiento previo, que no presenta la mutación genética BRAFV600E y no está asociado a neurofibromatosis sistémica tipo 1. Selumetinib actúa bloqueando algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular y puede destruir las células tumorales. El carboplatino pertenece a una clase de medicamentos conocidos como compuestos de platino. Actúa de forma similar al fármaco anticancerígeno cisplatino, pero puede ser mejor tolerado. El carboplatino actúa destruyendo, deteniendo o ralentizando el crecimiento de las células tumorales. La vincristina pertenece a una clase de medicamentos llamados alcaloides de la vinca. Actúa deteniendo el crecimiento y la división de las células tumorales y puede destruirlas. El objetivo general de este estudio es determinar si selumetinib es tan eficaz como el tratamiento estándar con CV en pacientes con LGG. Otro objetivo de este estudio es comparar los efectos de selumetinib frente a CV en pacientes con LGG para determinar cuál es mejor. Además, este ensayo también examinará si el tratamiento con selumetinib mejora la calidad de vida de los pacientes que lo toman.

Edad: De 2 a 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/31/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2030

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Demostrar que la eficacia del tratamiento con selumetinib, medida por la supervivencia libre de eventos (SLE), no es inferior a la del tratamiento con carboplatino/vincristina (CV) en gliomas de bajo grado (LGG) no tratados previamente, no asociados con mutaciones BRAFV600E ni neurofibromatosis sistémica tipo 1 (NF1). OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar las tasas de respuesta tumoral a cada régimen de quimioterapia. II. Evaluar los resultados de la agudeza visual (AV) utilizando las tarjetas de agudeza visual de Teller (TAC) y la prueba de agudeza visual con letras HOTV en gliomas de la vía óptica (GVO) no tratados previamente. III. Describir la mejora en la función motora, medida por la Escala de Vineland, en niños con LGG no tratados previamente que presentan déficits motores al momento de la inscripción. IV. Estimar la diferencia en la SLE y la tasa de respuesta tumoral entre pacientes con y sin reordenamiento de BRAF tratados con cada régimen de quimioterapia. V. Evaluar prospectivamente la calidad de vida de niños con LGG no asociado con BRAFV600E o NF1 sistémica tratados con CV o selumetinib. VI. Evaluar prospectivamente el funcionamiento cognitivo, social, emocional y conductual de niños con LGG no asociado con BRAFV600E o NF1 sistémica tratados con CV o selumetinib. OBJETIVO EXPLORATORIO: I. Obtener muestras pareadas de sangre y tumor para futuros estudios biológicos, así como datos de las pruebas de la Iniciativa de Caracterización Molecular (MCI), para correlacionar los impulsores genómicos con los resultados de eficacia. ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos. BRAZO I: INDUCCIÓN: Los pacientes reciben sulfato de vincristina por vía intravenosa (IV) los días 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57 y 64, y carboplatino IV durante 60 minutos los días 1, 8, 15, 22, 43, 50, 57 y 64 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a extracción de sangre e imágenes por resonancia magnética (IRM) durante todo el ensayo. MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV los días 1, 8 y 15, y carboplatino IV durante 60 minutos los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 42 días durante un máximo de 8 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a extracción de sangre e IRM durante todo el ensayo. BRAZO II: Los pacientes reciben sulfato de selumetinib por vía oral (VO) dos veces al día (BID) durante los días 1 a 28 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días hasta un máximo de 27 ciclos, salvo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a una ecocardiografía (ECHO) al inicio del estudio y a la extracción de muestras de sangre y resonancia magnética (RM) durante todo el ensayo. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante los años 2 y 3, y posteriormente anualmente durante los años 4 a 10.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 2 a 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener \>= 2 años y =\< 21 años al momento de la inscripción

* Los pacientes deben tener una superficie corporal (SC) de ≥ 0,5 m² al momento de la inscripción.

* Los pacientes deben tener un glioma de bajo grado (LGG) no neurofibromatosis tipo 1 (no NF1) sin mutación BRAFV600E, según lo confirmado por las revisiones rápidas de patología central y detección molecular realizadas en APEC14B1 (NCT02402244) Childhood Cancer Data Initiative (CCDI)-MCI, o una prueba certificada por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) aceptada, y que no haya recibido ningún tratamiento aparte de la cirugía. Nota: Los pacientes pueden ser de diagnóstico reciente o haber sido diagnosticados previamente, y no hay un plazo de tiempo requerido entre la biopsia/cirugía y el inicio del tratamiento.

* Los pacientes con tumor residual después de la resección o tumor progresivo después del diagnóstico inicial (con o sin cirugía) que no hayan recibido tratamiento (quimioterapia y/o radioterapia) son elegibles.

* Los pacientes deben tener un tumor bidimensional medible de ≥ 1 cm² para poder optar al tratamiento.

* Los pacientes con ependimoma no son elegibles.

* Las histologías elegibles incluirán todos los tumores considerados glioma de bajo grado o astrocitoma de bajo grado (grados I y II de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) según la quinta edición de la clasificación de tumores del sistema nervioso central (SNC) de la OMS, con la excepción del astrocitoma subependimario de células gigantes.

* Los pacientes con enfermedad metastásica o gliomas de bajo grado primarios múltiples e independientes son elegibles.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) con radioisótopo >= 70 mL/min/1,73 m² O una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera (realizada dentro de los 7 días previos a la inscripción):

* Edad: Creatinina sérica máxima (mg/dL)

* 2 a \< 6 años: 0,8 mg/dL (hombres); 0,8 mg/dL (mujeres)

* 6 a \< 10 años: 1 mg/dL (hombres); 1 mg/dL (mujeres)

* 10 a \< 13 años: 1,2 mg/dL (hombres); 1,2 mg/dL (mujeres)

* 13 a \< 16 años: 1,5 mg/dL (hombres); 1,4 mg/dL (mujeres)

* ≥ 16 años: 1,7 mg/dL (hombres); 1,4 mg/dL (mujeres)

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción) (los niños con diagnóstico de síndrome de Gilbert podrán participar en el estudio independientemente de sus niveles de bilirrubina total e indirecta [no conjugada] siempre que su bilirrubina directa [conjugada] sea < 3,1 mg/dL)

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 135 U/L (realizada dentro de los 7 días previos a la inscripción). Para los fines de este estudio, el LSN para SGPT es de 45 U/L.

* Albúmina >= 2 g/dL (determinada dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 53 % (o valor normal institucional; si el resultado de la FEVI se proporciona como un rango de valores, se utilizará el valor superior del rango) mediante ecocardiograma (realizado dentro de las 4 semanas previas a la inscripción).

* Intervalo QT corregido (QTc) =\< 450 ms mediante electrocardiografía (ECG) (realizada dentro de las 4 semanas previas a la inscripción)

* Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/µL (sin respaldo científico) (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Plaquetas >= 100.000/µL (sin soporte) (realizado dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Hemoglobina >= 8 g/dL (puede ser compatible) (realizada dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Los pacientes con un trastorno convulsivo conocido deben estar estables y no deben haber experimentado un aumento significativo en la frecuencia de las convulsiones en las 2 semanas previas a la inscripción.

* Los pacientes de 2 a 17 años de edad deben tener una presión arterial igual o inferior a Percentil 95 para edad, estatura y sexo al momento de la inscripción (con o sin el uso de medicamentos antihipertensivos).

* Los pacientes >= 18 años de edad deben tener una presión arterial =\< 130/80 mmHg en el momento de la inscripción (con o sin el uso de medicamentos antihipertensivos)

* Nota para pacientes de todas las edades: Se puede lograr una presión arterial adecuada mediante medicamentos para el tratamiento de la hipertensión.

* Todos los pacientes deben someterse a evaluaciones de toxicidad oftalmológica realizadas dentro de las 8 semanas previas a la inscripción.

* Para todos los pacientes, se debe realizar una resonancia magnética del cerebro (con cortes orbitales para tumores de la vía óptica) y/o de la columna vertebral (dependiendo de la(s) localización(es) de la enfermedad primaria) con y sin contraste dentro de las 8 semanas previas a la inscripción.

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = 16 años de edad. 16 años de edad

* Los pacientes deben ser capaces de tragar cápsulas enteras.

* All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met

* Todos los pacientes han firmado el formulario de consentimiento correspondiente y el formulario de autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) (si corresponde).

* Todos los pacientes han dado su consentimiento y se han inscrito en APEC14B1 (NCT02402244) Parte A para la evaluación de elegibilidad previa a la inscripción para ACNS1833.

Criterios de exclusión:

* Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento previo dirigido al tumor, incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o trasplante de médula ósea. Se permite la intervención quirúrgica previa (con la excepción de la terapia térmica intersticial con láser [LITT]).

* Los pacientes con una neoplasia maligna concurrente o antecedentes de tratamiento (distinto de cirugía) para otro tumor en el último año no son elegibles.

* Los pacientes con tumores pontinos intrínsecos difusos, como se observa en la resonancia magnética (> 2/3 de la protuberancia afectada en las imágenes), no son elegibles, incluso si la biopsia revela una histología de grado I/II.

* Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente en investigación.

* Pacientes con cualquier enfermedad o afección médica o psiquiátrica grave, incluidos trastornos por consumo de sustancias o afecciones oftalmológicas, que a juicio del investigador puedan interferir o limitar el cumplimiento de los requisitos/tratamientos del estudio.

* Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los procedimientos del estudio no son elegibles.

* Las pacientes embarazadas no son elegibles, ya que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos con varios de los fármacos en estudio. Se requiere una prueba de embarazo para las pacientes en edad fértil.

* Las mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés no son elegibles.

* Los pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo que no hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que dure su participación en el estudio y durante 1 semana después de finalizar el tratamiento del estudio no son elegibles.

* Nota: Las mujeres participantes en el estudio que tengan potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio y durante 1 semana (7 días) después de la última dosis de selumetinib. Los hombres participantes en el estudio cuyas parejas sexuales estén embarazadas o tengan potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio y durante 1 semana (7 días) después de la última dosis del fármaco en estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen implantes, inyectables o anticonceptivos orales (todos combinados con métodos de barrera), algunos dispositivos intrauterinos (DIU), vasectomía o abstinencia.

* Trastorno genético conocido que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria. Nota: La presencia de dislipidemia en una familia con antecedentes de infarto de miocardio no es en sí misma una exclusión a menos que exista un trastorno genético conocido documentado.

* Insuficiencia cardíaca sintomática

* Cardiomiopatía previa o actual de clase II-IV según la Asociación de Salud de Nueva York (NYHA).

* Enfermedad valvular cardíaca grave

* Antecedentes de fibrilación auricular

* Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central

* Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana o desprendimiento de retina.

* Pacientes con glaucoma no controlado

* Si la medición de la presión está clínicamente indicada, los pacientes con presión intraocular (PIO) > 22 mmHg o LSN ajustado por edad no son elegibles.

* Suplementación con vitamina E superior al 100% de la dosis diaria recomendada. Cualquier multivitamínico que contenga vitamina E debe suspenderse antes de la inscripción en el estudio, incluso si es inferior al 100% de la dosis diaria recomendada de vitamina E.

* Cirugía dentro de las 2 semanas previas a la inscripción, con excepción de biopsia quirúrgica, colocación de un dispositivo de acceso vascular o procedimiento de derivación de líquido cefalorraquídeo (LCR) como ventriculostomía endoscópica del tercer ventrículo (ETV) y derivación ventriculoperitoneal (VP).

* Nota: Los pacientes deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía previa.

* Los pacientes que tengan una infección no controlada no son elegibles.