Resumen

El objetivo de este ensayo abierto, de primera administración en humanos (FIH, por sus siglas en inglés), es evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica preliminar de Tulmimetostat como monoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados y linfomas.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 09/18/2019

Fecha de finalización principal (estimada): 02/27/2030

Fecha estimada de finalización del estudio: 02/27/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

El estudio se divide en Fase 1 y Fase 2. En la Fase 1 y la expansión de la Fase 2 (M1 a M7), los pacientes no son aleatorizados. En la optimización de la Fase 2, los pacientes de la Cohorte M2 y M3 (Etapa 2a y 2b) y la Cohorte M8 (Parte 2) son aleatorizados. La Fase 1 del estudio consta de un período de escalada de dosis de Tulmimetostat en pacientes con tumores avanzados y tiene como objetivo determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada para la Fase 2 (DRF2) de Tulmimetostat como monoterapia en pacientes con tumores avanzados. La Fase 2 del estudio está planificada para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de Tulmimetostat en seis cohortes específicas de la enfermedad (M1 a M6). Los pacientes de las Cohortes M1, M2, M3, M5 y M6 se reclutarán en grupos de 10 a 29 pacientes por cohorte, utilizando un diseño de Simon de 2 etapas. La cohorte M4 reclutará hasta 20 pacientes con linfoma en una sola etapa. El objetivo principal de la Fase 2 del estudio es evaluar la actividad antitumoral de Tulmimetostat y caracterizar la seguridad y tolerabilidad de Tulmimetostat como monoterapia en pacientes con tumores seleccionados. En la Fase 2, se planea evaluar dos dosis adicionales en las cohortes M2 y M3 en 2 etapas: Etapa 2a y Etapa 2b. En la Etapa 2a, se reclutarán aproximadamente 20 pacientes por cohorte y se aleatorizarán 1:1 para recibir 2 niveles de dosis preespecificados de Tulmimetostat una vez al día. Cuando se cumplan los criterios del protocolo para iniciar la Etapa 2b después de completar la Etapa 2a, se abrirá la Etapa 2b para el reclutamiento de 10 pacientes adicionales en uno o ambos brazos de dosis en cada una de las dos cohortes. Por lo tanto, se podrían reclutar hasta 40 pacientes por cohorte (M2 y M3). El estudio explorará la actividad antitumoral de Tulmimetostat y el efecto de los alimentos en la farmacocinética de Tulmimetostat en pacientes con carcinoma endometrial ARID1A WT (Cohorte M7) y la seguridad y actividad antitumoral de Tulmimetostat en combinación con enzalutamida en pacientes con mCRPC (Cohorte M8). En la Parte 1 de la Cohorte M8, se evaluará la seguridad y tolerabilidad de la combinación de Tulmimetostat y enzalutamida en pacientes con mCRPC. La escalada de dosis de la Parte 1 de M8 incorpora la combinación de Tulmimetostat en dosis provisionales crecientes con enzalutamida. En la Parte 2 de la Cohorte M8, se evaluará más a fondo la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar de Tulmimetostat a una RP2D en combinación con enzalutamida en pacientes con mCRPC.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios clave de inclusión:

* Los pacientes elegibles para la Fase 1 son adultos que tienen tumores confirmados localmente avanzados o metastásicos (tumores sólidos o linfoma) que han recidivado después de la terapia estándar o que han progresado a través de la terapia estándar, o que tienen una enfermedad para la cual no existe una terapia estándar eficaz.

* Los pacientes elegibles para la Fase 2 en las cohortes M1 a M3 son adultos que se sabe que tienen la mutación ARID1A mediante pruebas de secuenciación de próxima generación (NGS); tienen enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos 1.1 y que tienen tumores sólidos uroteliales recidivantes u otros tumores sólidos avanzados/metastásicos confirmados (M1), carcinoma de células claras de ovario (M2) o carcinoma de endometrio (M3).

* Los pacientes elegibles para la Fase 2 en la Cohorte M4 son adultos que tienen PTCL recidivante o refractario (al menos 10 pacientes) o DLBCL (hasta 10 pacientes), incluidos pacientes con DLBCL GCB documentado con mutación de punto caliente EZH2. Los pacientes con PTCL deben haber recibido al menos una línea de tratamiento previa y los pacientes con DLBCL deben haber recibido al menos dos líneas de tratamiento estándar previas; y no se consideran candidatos para recibir terapia CAR-T o ASCT.

* Los pacientes elegibles para la Fase 2 en la Cohorte M5 son adultos que se sabe que tienen la pérdida de BAP1, tienen mesotelioma pleural o peritoneal maligno y han progresado en al menos 1 línea previa de terapia activa.

* Los pacientes elegibles para la Fase 2 en la Cohorte M6 son adultos que tienen mCRPC con enfermedad de tejidos blandos medible con tomografía computarizada según lo definido por los criterios PCWG3, tienen niveles basales de testosterona ≤ 50 ng/dL (≤ 2,0 nM) y tienen castración quirúrgica o médica en curso y que han progresado con al menos 1 inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos y al menos 1 quimioterapia basada en taxanos (cabazitaxel, solo en Francia).

* Los pacientes elegibles para la Fase 2 en la Cohorte M7 son adultos con carcinoma endometrial ARID1A WT recurrente y avanzado confirmado por pruebas NGS y tienen enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos 1.1. Los pacientes serán reclutados con un máximo de hasta 2 líneas previas de terapia sistémica para tratar el carcinoma endometrial que deben incluir al menos una línea de tratamiento con quimioterapia sistémica basada en platino en el contexto de enfermedad avanzada/recurrente, y terapia anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1), ya sea en combinación o por separado, a menos que estén contraindicados o no sean accesibles localmente.

* Los pacientes elegibles de la Parte 1 y la Parte 2 en la Cohorte M8 son adultos que tienen mCRPC con enfermedad de tejidos blandos medible según los criterios PCWG3, tienen niveles basales de testosterona ≤ 50 ng/dL (≤ 2.0 nM), tienen castración quirúrgica o médica en curso o estadio de enfermedad de cáncer de próstata sensible a hormonas (HSPC). Además, los pacientes elegibles de la parte 1 en la Cohorte M8 pueden haber recibido tratamiento con abiraterona en mCRPC mientras que los pacientes elegibles de la parte 2 en la Cohorte M8 deben haber recibido tratamiento con abiraterona en mCRPC. Además, solo para M8 Parte 1: Los pacientes no pueden haber recibido más de un régimen previo de quimioterapia basada en taxanos en el contexto de mCRPC o HSPC. Para M8 Parte 2: Los pacientes no pueden haber recibido más de un régimen previo de quimioterapia basada en taxanos en el contexto de HSPC. Los pacientes que participan tanto en la Parte 1 como en la Parte 2 del M8 deben tener evidencia de progresión del cáncer de próstata (según PCWG3) y deben estar recibiendo terapia de privación de andrógenos (TPA) con un análogo o antagonista de la GnRH, o bien someterse a una orquiectomía bilateral (es decir, castración quirúrgica o médica).

* Todos los pacientes tendrán un estado funcional según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de ≤ 1 y una función orgánica adecuada.

Criterios de exclusión clave:

1. Condiciones médicas

* Trasplante previo de órgano sólido o trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH).

* Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas y no tratadas. Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben presentar un estado neurológico estable tras un tratamiento local de al menos 4 semanas con una dosis estable o decreciente de esteroides (≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente). Se excluyen los pacientes de la cohorte de linfoma M4 que presenten afectación conocida del SNC por linfoma.

* Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye:

* Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses (6 meses para la cohorte M8) anteriores al Día 1 del tratamiento.

* Angina inestable dentro de los 3 meses (6 meses para la cohorte M8) previos al Día 1 del tratamiento.

* Insuficiencia cardíaca congestiva o miocardiopatía de clase 3 o 4 según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).

* Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes).

* Hipertensión no controlada a pesar de dos terapias antihipertensivas concomitantes.

* Para las cohortes M1-M6: intervalo QT corregido por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) \> 480 mseg en el ECG de cribado.

* Para las cohortes M7 y M8: intervalo QTcF ≥ 450 ms en la evaluación inicial.

* Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento farmacológico del estudio o no haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor previa (la colocación de una vía central sin complicaciones o la aspiración con aguja fina no se consideran cirugía mayor).

* Trastornos gastrointestinales que pueden interferir significativamente con la absorción del medicamento del estudio, como colitis ulcerosa, síndrome de malabsorción, náuseas y vómitos refractarios, derivación biliar, resección intestinal significativa.

* Infección activa no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio. Se aceptan infecciones controladas con agentes antimicrobianos concomitantes y profilaxis antimicrobiana según las directrices institucionales.

* Sospecha de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial (confirmada por radiografía o TC) o antecedentes de estas afecciones.

* Antecedentes de una neoplasia maligna concurrente o secundaria, excepto ciertos cánceres tratados adecuadamente, como carcinoma basocelular o espinocelular localizado de la piel, carcinoma cervical in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin metástasis conocidas, cáncer en estadio 1 o 2 tratado adecuadamente y actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer en remisión completa durante ≥ 3 años. Los pacientes con antecedentes de linfoma linfoblástico de células T o leucemia linfoblástica de células T no son elegibles.

* Infección activa o crónica conocida por VIH, hepatitis B o hepatitis C. No se requiere realizar pruebas de detección de estos virus a menos que exista un historial previo o una sospecha actual de hepatitis viral.

* Hepatitis viral clínicamente activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.

* Afección médica inestable o grave no controlada, o cualquier enfermedad médica o psiquiátrica importante, o hallazgo de laboratorio anormal que aumentaría el riesgo para el paciente asociado con la participación en el estudio.

* Solo para la cohorte M7: Pacientes que no estén dispuestos o no puedan permanecer en ayunas debido a una condición médica durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de la dosis.

2. Tratamiento previo/concomitante:

* Tratamiento anticancerígeno previo:

* Tratamiento sistémico contra el cáncer: Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, terapia dirigida, moléculas pequeñas, anticuerpos, terapia experimental contra el cáncer u otros tratamientos contra el cáncer (excepto análogos de la hormona liberadora de gonadotropina) en las 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco en estudio. Para las nitrosoureas o la mitomicina C, se requiere un período de lavado de 6 semanas. Para la terapia previa con PD-1 o PD-L1, se acepta un período de lavado de al menos 4 semanas. Todas las toxicidades de terapias previas deben haberse resuelto a grado 1 o inferior, excepto las endocrinopatías que requieren medicación, la neuropatía y la alopecia, que deben haberse resuelto a grado 2 o inferior.

* Inhibidor de EZH2: No se permite el tratamiento previo con un inhibidor de EZH2.

* Radioterapia: Los pacientes no deben haber recibido radioterapia (incluida la ablación por radiofrecuencia) en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio. Sin embargo, se permite una única fracción de radioterapia paliativa, confinada a un solo campo, en la semana previa al Día 1 del tratamiento.

* Radioterapia corporal estereotáctica: Los pacientes no deben haber recibido esta terapia en las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.

* Quimioembolización o radioembolización: Los pacientes no deben haber recibido estos tratamientos en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.

* Medicación concomitante:

* Inductores o inhibidores de CYP3A4/5: Los pacientes no deben tomar inductores o inhibidores potentes de CYP3A4/5 (excepto enzalutamida en la cohorte M8) dentro de los 7 días o 5 veces la vida media informada del inhibidor o inductor de CYP3A4/5 (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco en estudio y durante la duración del estudio.

3. Otras exclusiones

* Exclusiones generales:

* Embarazo y lactancia: Se excluyen las pacientes que estén amamantando, embarazadas (confirmado mediante una prueba de embarazo de β-hCG en suero dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del fármaco en estudio) o que planeen concebir o tener hijos durante el ensayo y durante 183 días después de la última dosis del fármaco en estudio. Las mujeres sin potencial reproductivo (posmenopáusicas durante más de 1 año o esterilizadas quirúrgicamente) no requieren una prueba de embarazo en suero. Se puede utilizar una prueba de orina de alta sensibilidad si una prueba en suero no es apropiada. Las pacientes con valores de β-hCG falsos positivos pueden ser incluidas con el consentimiento por escrito del Monitor Médico del Patrocinador después de que se haya descartado el embarazo.

* Cumplimiento: Se excluye a los pacientes que no estén dispuestos o no puedan cumplir con el protocolo o los requisitos del estudio.

* Exclusiones adicionales solo para la cohorte M6 (mCRPC):

* Enfermedad ósea aislada: Se excluyen los pacientes con enfermedad ósea aislada, sin afectación ganglionar y sin evidencia de diseminación visceral.

* Lesiones óseas estructuralmente inestables: Se excluyen los pacientes con lesiones óseas estructuralmente inestables y que presenten riesgo de fractura inminente.

* Productos a base de hierbas: Se excluye a los pacientes que utilicen productos a base de hierbas que puedan disminuir los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en las 4 semanas previas al Día 1 del tratamiento y durante el estudio.

* Tratamientos para el cáncer de próstata: Se excluyen los pacientes que hayan recibido los siguientes tratamientos para el cáncer de próstata dentro de los plazos especificados antes del Día 1 del tratamiento:

1. Antagonistas del receptor de andrógenos de primera generación (por ejemplo, bicalutamida, nilutamida, flutamida) en un plazo de 4 semanas.

2. Inhibidores de la 5α reductasa, ketoconazol, estrógenos (incluido el dietilestilbestrol) o progestágenos en las últimas 2 semanas.

* Procedimientos paliativos planificados: Se excluyen los pacientes con procedimientos paliativos planificados para el alivio del dolor óseo, como radioterapia o cirugía.

4. Criterios de exclusión adicionales solo para la cohorte M8 (combinación de DZR123 y enzalutamida en mCRPC):

* Recurrencia bioquímica/enfermedad detectada únicamente mediante el antígeno prostático específico (PSA).

* Tratamiento previo con enzalutamida:

* Para M8 Parte 1: Pacientes que hayan recibido enzalutamida previamente.

* Para M8 Parte 2: Pacientes que hayan recibido previamente enzalutamida, apalutamida, darolutamida o cualquier otro inhibidor de la vía del receptor de andrógenos (ARPi) en fase de investigación.

* Productos a base de hierbas: Uso de productos a base de hierbas que puedan disminuir los niveles de PSA dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del tratamiento y durante el estudio.

* Procedimientos paliativos planificados: Procedimientos paliativos planificados para el alivio del dolor óseo, como la radioterapia o la cirugía.

* Agentes en investigación: Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 de M8 Parte 1 o M8 Parte 2.

* Irradiación de médula ósea: Irradiación previa de más del 25% de la médula ósea.

* Afecciones gastrointestinales: Enfermedad inflamatoria gastrointestinal activa, diarrea crónica, diverticulitis conocida o resección gástrica o cirugía de banda gástrica previas. Se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones.

* Antecedentes de convulsiones: Antecedentes de convulsiones, pérdida de conciencia o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio, o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones (por ejemplo, accidente cerebrovascular, malformación arteriovenosa cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión cerebral subyacente).