Resumen

La fase 1 de escalada de dosis determinará la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de SNDX-5613 en participantes con leucemia aguda. En la fase 2, los participantes se incorporarán a tres cohortes de expansión específicas para cada indicación con el fin de determinar la eficacia, la seguridad a corto y largo plazo y la tolerabilidad de SNDX-5613.

Edad: 30 días o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 11/05/2019

Fecha de finalización principal (estimada): 12/15/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/15/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Fase 1: revumenib oral; cohortes secuenciales de niveles de dosis crecientes de revumenib para identificar la MTD y la RP2D. Los participantes se inscribirán en uno de los seis brazos de escalada de dosis: Brazo A: Participantes que no reciben ningún inhibidor/inductor fuerte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o fluconazol. Brazo B: Participantes que reciben itraconazol, ketoconazol, posaconazol o voriconazol (inhibidores fuertes del CYP3A4) para profilaxis antifúngica. Brazo C: Participantes que reciben revumenib y cobicistat. Brazo D: Participantes que reciben fluconazol (inhibidor moderado del CYP3A4) para profilaxis antifúngica. Brazo E: Participantes que no reciben ningún inhibidor/inductor débil, moderado o fuerte del CYP3A4. Brazo F: Participantes que reciben isavuconazol (inhibidor moderado del CYP3A4) para profilaxis antifúngica. En la Fase 2, los participantes serán inscritos en 4 cohortes de expansión específicas para cada indicación con el fin de determinar la eficacia, la seguridad a corto y largo plazo y la tolerabilidad de revumenib: * Cohorte 2A: Participantes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con mutación en KMT2 (KMT2Ar) / leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) * Cohorte 2B: Participantes con LMA con mutación en KMT2 (KMT2A) * Cohorte 2C: Participantes con LMA con mutación en NPM1 (NPM) * Cohorte 2D: Participantes con leucemia aguda (incluidas KMT2Ar, NPM1M, NUP98r y otras leucemias agudas en las que se espera una regulación positiva de HOX/MEIS)

Criterios de elegibilidad

Edad: 30 días o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

Los participantes deben tener leucemia aguda activa (blastos en la médula ósea ≥5% o reaparición de blastos en la sangre periférica) según lo definido por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en las Guías de Práctica Clínica en Oncología de la NCCN (NCCN Guidelines®) para la leucemia linfoblástica aguda (versión 1.2020) y la leucemia mieloide aguda (versión 3.2020), o leucemia aguda que presente una translocación MLL, una translocación NUP98 o una mutación NPM1c con enfermedad detectable en la médula ósea.

Fase 1:

Grupo A: Participantes que no reciben ningún inhibidor/inductor potente del CYP3A4 ni fluconazol.

Grupo B: Participantes que recibieron itraconazol, ketoconazol, posaconazol o voriconazol (inhibidores potentes del CYP3A4) como profilaxis antifúngica.

Grupo C: Participantes que recibieron SNDX-5613 en combinación con cobicistat.

Grupo D: Participantes que reciben fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4).

Grupo E: Participantes que no reciben ningún inhibidor/inductor débil, moderado o fuerte del CYP3A4.

Grupo F: Participantes que recibieron isavuconazol (inhibidor moderado de CYP3A4) como profilaxis antifúngica.

Fase 2:

Cohorte 2A: LLA/MPAL recidivante/refractaria documentada con translocación MLLr.

Cohorte 2B: Leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria documentada con translocación MLLr.

Cohorte 2C: Leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria documentada con NPM1c.

Recuento de glóbulos blancos inferior a 25 000/µl en el momento de la inscripción. Los participantes pueden recibir citorreducción antes de la inscripción según los criterios especificados en el protocolo.

Participantes masculinos o femeninos de ≥30 días de edad.

Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 o puntuación de Karnofsky/Lansky ≥50.

Cualquier toxicidad relacionada con tratamientos previos se resolvió a un grado ≤1 antes de la inscripción, con la excepción de neuropatía o alopecia de grado ≤2.

Radioterapia: Al menos 60 días después de una irradiación corporal total previa (TBI), radiación craneoespinal y/o radiación de ≥50% de la pelvis, o al menos 14 días después de una radioterapia paliativa local (puerto pequeño).

Infusión de células madre: Deben haber transcurrido al menos 60 días desde el trasplante de células madre hematopoyéticas y al menos 4 semanas desde la infusión de linfocitos del donante.

Inmunoterapia: Al menos 42 días desde la última inmunoterapia, incluidas las vacunas contra tumores y los inhibidores de puntos de control, y al menos 21 días desde la recepción de la terapia con receptores de antígenos quiméricos u otra terapia con células T modificadas.

Terapia antileucémica: Al menos 14 días, o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde la finalización de la terapia antileucémica.

Factores de crecimiento hematopoyético: Al menos 7 días después de finalizar el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético de acción corta y 14 días con factores de crecimiento de acción prolongada.

Productos biológicos: Al menos 90 días, o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde la finalización del tratamiento con un agente biológico antineoplásico.

Esteroides: Al menos 7 días después de la terapia sistémica con glucocorticoides, a menos que se esté recibiendo una dosis fisiológica (equivalente a ≤10 mg de prednisona al día) o terapia citorreductora.

Funcionamiento adecuado de los órganos.

Si tiene potencial reproductivo, deberá estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o un método de doble barrera desde el momento de la inscripción hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

Diagnóstico activo de leucemia promielocítica aguda.

Recidiva extramedular aislada.

Enfermedad activa del sistema nervioso central (citológica, como la presencia de blastos en la citocentrifugación, o radiográfica).

Carga viral detectable del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en los últimos 6 meses. Los participantes con antecedentes conocidos de anticuerpos contra el VIH 1/2 deben someterse a una prueba de carga viral antes de su inscripción en el estudio.

Hepatitis B o C.

Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Enfermedad cardíaca:

Cualquiera de las siguientes afecciones en los 6 meses previos al inicio del estudio: infarto de miocardio, angina inestable o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York ≥II), arritmia no controlada que ponga en peligro la vida, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

- Intervalo QT corregido (QTc) >450 milisegundos.

Enfermedades gastrointestinales:

cualquier problema gastrointestinal del tracto gastrointestinal superior que pueda afectar la absorción o ingestión de medicamentos por vía oral (es decir, bypass gástrico, gastroparesia, etc.).

Cirrosis con una puntuación de Child-Pugh de B o C.

Enfermedad de injerto contra huésped (EICH): Signos o síntomas de EICH aguda o crónica. Grado 0 dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción. Todos los participantes trasplantados deben haber suspendido toda terapia inmunosupresora sistémica e inhibidores de la calcineurina al menos 4 semanas antes de la inscripción. Los participantes pueden estar recibiendo dosis fisiológicas de esteroides.

Neoplasia maligna concurrente en los 2 años anteriores, con excepción del carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma espinocelular de la piel o el carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ, melanoma in situ) tratados con terapia potencialmente curativa, o linfoma de bajo grado concurrente, que sea asintomático, carezca de enfermedad voluminosa y no muestre evidencia de progresión, y para el cual el participante no esté recibiendo ninguna terapia sistémica o radiación.

En la Fase 1 y la Fase 2: Participantes que requieren el uso simultáneo de medicamentos que se sabe o se sospecha que prolongan el intervalo QT/QTc, con la excepción de los fármacos con bajo riesgo de prolongación del QT/QTc que se utilizan como terapias de apoyo estándar (por ejemplo, difenhidramina, famotidina, ondansetrón, Bactrim) y los azoles permitidos en los brazos pertinentes de la Fase 1.