Resumen

Este ensayo de fase III estudia si selumetinib funciona igual de bien que el tratamiento estándar con carboplatino/vincristina (CV) en pacientes con glioma de bajo grado (LGG) asociado a NF1, y si selumetinib es mejor que CV para mejorar la visión en pacientes con LGG de la vía óptica (nervios visuales). Selumetinib es un fármaco que actúa bloqueando ciertas enzimas que las células tumorales del glioma de bajo grado necesitan para su crecimiento. Esto provoca la muerte de las células tumorales. Los fármacos de quimioterapia, como el carboplatino y la vincristina, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. Aún se desconoce si selumetinib es más eficaz en el tratamiento de pacientes con glioma de bajo grado asociado a NF1 en comparación con la terapia estándar con carboplatino y vincristina.

Edad: De 2 a 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/15/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Determinar si la eficacia del tratamiento con sulfato de selumetinib (selumetinib), medida por la supervivencia libre de eventos (SLE), no es inferior al tratamiento con carboplatino/sulfato de vincristina (vincristina) (CV) en gliomas de bajo grado (LGG) asociados a neurofibromatosis tipo 1 (NF1) no tratados previamente. II. Determinar si la agudeza visual (AV) utilizando tarjetas de agudeza de Teller (TAC), en pacientes con LGG asociados a NF1 dentro de la vía óptica, es mejor en aquellos tratados con selumetinib en comparación con CV. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar las tasas de respuesta tumoral y la supervivencia global (SG) en cada régimen de tratamiento en LGG asociados a NF1 no tratados previamente. II. Evaluar los resultados de la AV utilizando la prueba de agudeza de letras HOTV en LGG asociados a NF1 no tratados previamente dentro de la vía óptica en pacientes que tienen la edad suficiente para realizar la prueba de agudeza visual utilizando HOTV (una medida de agudeza de reconocimiento). III. Describir la mejora en la función motora medida por la escala de Vineland en pacientes con LGG asociado a NF1 no tratados previamente que tienen déficits motores documentados al momento de la inscripción. IV. Evaluar prospectivamente y comparar la calidad de vida entre pacientes tratados con selumetinib o CV. V. Evaluar prospectivamente y comparar el funcionamiento cognitivo, social, emocional y conductual de pacientes con LGG asociado a NF1 tratados con selumetinib o CV. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Evaluar las medidas de tomografía de coherencia óptica (OCT) del grosor del axón retiniano y de las células ganglionares como marcador de respuesta al tratamiento en LGG asociado a NF1 no tratados previamente dentro de la vía óptica. II. Comparar las nuevas medidas de resonancia magnética (RM) volumétrica semiautomatizada con las mediciones tradicionales de respuesta al tratamiento (mediciones de RM bidimensionales) en tumores de la vía óptica asociados a NF1. III. Para obtener sangre y tejido tumoral pareados para ser almacenados para futuros estudios de biología de NF1-LGG que implican un análisis molecular completo, incluyendo pero no limitado a la secuenciación del exoma completo y del ácido ribonucleico (ARN). ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos. BRAZO I: INDUCCIÓN: Los pacientes reciben carboplatino por vía intravenosa (IV) durante 60 minutos los días 1, 8, 15, 22, 43, 50, 57 y 64 y vincristina IV los días 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57 y 64 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a resonancia magnética durante todo el ensayo. MANTENIMIENTO: Los pacientes reciben carboplatino IV durante 60 minutos los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo y vincristina IV los días 1, 8 y 15 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 6 semanas durante 8 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a resonancia magnética durante todo el ensayo. BRAZO II: Los pacientes reciben sulfato de selumetinib por vía oral (VO) dos veces al día (BID) los días 1 a 28 de cada ciclo. El tratamiento es continuo y los ciclos se repiten cada 28 días durante 27 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a resonancia magnética durante todo el ensayo. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos con resonancias magnéticas y exámenes físicos cada 3 meses durante 1 año, cada 6 meses durante 2 años y luego una vez al año durante un máximo de 10 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 2 a 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener \>= 2 años y =\< 21 años al momento de la inscripción

* Los pacientes deben tener una superficie corporal (SC) de ≥ 0,5 m² al momento de la inscripción.

* Los pacientes deben tener neurofibromatosis tipo 1 (NF1) según criterios clínicos y/o pruebas genéticas de la línea germinal.

* Los pacientes deben tener un diagnóstico reciente o un diagnóstico previo de glioma de bajo grado asociado a NF-1 que no haya sido tratado con ninguna otra modalidad que no sea cirugía.

* Para pacientes con gliomas de la vía óptica (GVO):

* Los pacientes recién diagnosticados con OPG son elegibles si presentan síntomas neurológicos (incluida la disfunción visual, según se define a continuación) u otros hallazgos en el examen asociados con el tumor.

* Los pacientes con diagnóstico previo de OPG son elegibles si presentan síntomas neurológicos nuevos o que empeoran (incluida la disfunción visual, según se define a continuación) o si tienen crecimiento tumoral.

* Tanto para los casos de OPG de diagnóstico reciente como para los de diagnóstico previo, el paciente puede ser elegible, independientemente de si ha habido crecimiento tumoral u otros síntomas neurológicos o empeoramiento, si cumple al menos uno de los siguientes criterios visuales:

* Empeoramiento visual, definido como empeoramiento de la agudeza visual (AV) o de los campos visuales (CV) documentado en el último año (mediante examen o historial clínico); O

* Disfunción visual significativa (definida como una agudeza visual peor que la normal para la edad en 0,6 logMAR [20/80, 6/24 o 2,5/10] o más en uno o ambos ojos).

* Para pacientes con LGG en otras localizaciones (es decir, no OPG):

* Los pacientes recién diagnosticados con LGG son elegibles si presentan síntomas neurológicos u otros hallazgos en el examen asociados con el tumor.

* NOTA: Los pacientes recién diagnosticados con LGG sin síntomas neurológicos asociados ni hallazgos en el examen no son elegibles.

* Los pacientes con diagnóstico previo de LGG son elegibles si presentan síntomas neurológicos nuevos o que empeoran, o si tienen crecimiento tumoral.

* Aunque no es obligatorio, si se realiza una biopsia/resección tumoral, las histologías elegibles incluirán todos los tumores considerados LGG o astrocitoma de bajo grado (grados I y II de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) según la quinta edición de la clasificación de la OMS de tumores del sistema nervioso central (SNC), con la excepción del astrocitoma subependimario de células gigantes.

* Los pacientes deben tener un tumor bidimensional medible de ≥ 1 cm².

* Se permite la participación en el estudio de pacientes con enfermedad metastásica o múltiples gliomas de bajo grado primarios independientes.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) con radioisótopo >= 70 mL/min/1,73 m² O una creatinina sérica basada en la edad/sexo (dentro de los 7 días previos a la inscripción) de la siguiente manera:

* Edad; creatinina sérica máxima (mg/dL)

* 2 a \< 6 años; 0,8 (masculino) y 0,8 (femenino)

* 6 a \< 10 años; 1 (varón) y 1 (mujer)

* 10 a \< 13 años; 1,2 (hombre) y 1,2 (mujer)

* 13 a \< 16 años; 1,5 (hombres) y 1,4 (mujeres)

* \>= 16 años; 1,7 (hombres) y 1,4 (mujeres)

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad (dentro de los 7 días previos a la inscripción) (los niños con diagnóstico de síndrome de Gilbert podrán participar en el estudio independientemente de sus niveles de bilirrubina total e indirecta [no conjugada] siempre que su bilirrubina directa [conjugada] sea < 3,1 mg/dL)

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 3 x límite superior de la normalidad (LSN) = 135 U/L (dentro de los 7 días previos a la inscripción). Para los fines de este estudio, el LSN para SGPT es de 45 U/L.

* Albúmina >= 2 g/dL (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 53 % (o valor normal institucional; si el resultado de la FEVI se proporciona como un rango de valores, se utilizará el valor superior del rango) mediante ecocardiograma (dentro de las 4 semanas previas a la inscripción).

* Intervalo QT corregido (QTc) =\< 450 ms mediante electrocardiografía (ECG) (dentro de las 4 semanas previas a la inscripción)

* Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/µL (sin respaldo) (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Plaquetas >= 100.000/µL (sin soporte) (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Hemoglobina >= 8 g/dL (puede ser compatible) (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Los pacientes con un trastorno convulsivo conocido deben estar estables y no deben haber experimentado un aumento significativo en la frecuencia de las convulsiones en las 2 semanas previas a la inscripción.

* Los pacientes de 2 a 17 años de edad deben tener una presión arterial igual o inferior a Percentil 95 para edad, altura y sexo en el momento de la inscripción. Los pacientes >= 18 años de edad deben tener una presión arterial =\< 130/80 mmHg en el momento de la inscripción (con o sin el uso de medicamentos antihipertensivos).

* Nota: Se puede lograr una presión arterial adecuada mediante medicamentos para el tratamiento de la hipertensión.

* Todos los pacientes deben someterse a evaluaciones de toxicidad oftalmológica realizadas dentro de las 8 semanas previas a la inscripción.

* Para todos los pacientes, se debe realizar una resonancia magnética del cerebro (con cortes orbitales para tumores de la vía óptica) y/o de la columna vertebral (dependiendo de la(s) localización(es) de la enfermedad primaria) con y sin contraste dentro de las 8 semanas previas a la inscripción.

* Para los pacientes que se someten a una cirugía del tumor diana (no obligatoria), también se debe realizar una resonancia magnética (RM) preoperatoria y postoperatoria del cerebro (con cortes orbitales para tumores de la vía óptica) o de la columna vertebral (según la localización de la enfermedad primaria) con y sin contraste. La RM postoperatoria debe realizarse dentro de las 4 semanas previas a la inscripción. Si solo se realiza una biopsia, no se requiere una RM postoperatoria y la RM preoperatoria (op) realizada dentro de las 8 semanas previas a la inscripción se utilizará como exploración basal.

* Las resonancias magnéticas postoperatorias deben realizarse idealmente dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía, si es posible.

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = 16 años de edad. 16 años de edad

* Los pacientes deben ser capaces de tragar cápsulas enteras.

* Los pacientes deben tener habilidades lingüísticas receptivas y expresivas en inglés, español o francés para completar las evaluaciones de calidad de vida (CV) y neurocognitivas.

* Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.

* Deben cumplirse todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para los estudios en humanos.

Criterios de exclusión:

* Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento previo dirigido al tumor, incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o trasplante de médula ósea. Se permite la intervención quirúrgica previa.

* Los pacientes con una neoplasia maligna concurrente o antecedentes de tratamiento (distinto de cirugía) para otro tumor en el último año no son elegibles.

* Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente en investigación.

* Los pacientes con cualquier enfermedad o afección médica o psiquiátrica grave, incluidos los trastornos por consumo de sustancias que, a juicio del investigador, puedan interferir o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio o del tratamiento, no son elegibles.

* Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los procedimientos del estudio no son elegibles.

* Las pacientes embarazadas no son elegibles, ya que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos con varios de los fármacos en estudio. Se requiere una prueba de embarazo para las pacientes en edad fértil.

* Las mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés no son elegibles.

* Los pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo que no hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que dure su participación en el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento del estudio no son elegibles.

* Nota: Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas sexuales embarazadas o que podrían quedar embarazadas (es decir, mujeres en edad fértil) deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante la duración del estudio y durante 12 semanas después de finalizar el tratamiento del estudio para evitar el embarazo y/o posibles efectos adversos en el embrión en desarrollo.

* Afecciones cardíacas:

* Trastorno genético conocido que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria. Nota: La presencia de dislipidemia en una familia con antecedentes de infarto de miocardio no es en sí misma una exclusión a menos que exista un trastorno genético conocido documentado.

* Insuficiencia cardíaca sintomática

* Cardiomiopatía previa o actual de clase II-IV según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).

* Enfermedad valvular cardíaca grave

* Antecedentes de fibrilación auricular

* Afecciones oftalmológicas:

* Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central

* Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana o desprendimiento de retina.

* Pacientes con glaucoma no controlado

* Si la medición de la presión está clínicamente indicada, los pacientes con presión intraocular (PIO) > 22 mmHg o LSN ajustado por edad no son elegibles.

* Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga evolución (como pérdida de visión, palidez del nervio óptico o estrabismo) o a un neurofibroma plexiforme orbitotemporal (NP) de larga evolución (como pérdida de visión, estrabismo) NO se considerarán una anomalía significativa para los fines del estudio.

* Tratamientos y/o medicamentos que el paciente esté recibiendo y que lo harían inelegible, tales como:

* Suplementación con vitamina E superior al 100% de la dosis diaria recomendada. Cualquier multivitamínico que contenga vitamina E debe suspenderse antes de la inscripción en el estudio, incluso si es inferior al 100% de la dosis diaria recomendada de vitamina E.

* Cirugía realizada dentro de las 2 semanas previas a la inscripción, con la excepción de la colocación quirúrgica para acceso vascular o procedimientos de derivación de líquido cefalorraquídeo (LCR), como la ventriculostomía endoscópica del tercer ventrículo (VET) y la derivación ventriculoperitoneal (VP).

* Nota: Los pacientes deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía previa antes de inscribirse.

* Los pacientes que tengan una infección no controlada no son elegibles.