Resumen

La diabetes tipo 2 (DM2) afecta la capacidad del cuerpo para procesar la glucosa (azúcar). En ayunas, el hígado produce azúcar para mantener los niveles de glucosa mediante un proceso importante llamado producción endógena de glucosa (PEG). Estudios previos sugieren que el sistema nervioso central (SNC), incluido el cerebro, ayuda a regular los niveles de glucosa en el cuerpo comunicándose con el hígado. Este proceso puede verse afectado en personas con diabetes tipo 2, lo que puede contribuir a los altos niveles de glucosa que presentan. El objetivo de este estudio es comprender cómo la activación de los centros de control del cerebro con un medicamento llamado diazoxido puede afectar la cantidad de glucosa (azúcar) que produce el hígado. Esto es particularmente importante para las personas con diabetes que presentan una producción muy alta de glucosa, lo que a su vez puede provocar complicaciones de la diabetes.

Edad: De 21 a 70 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/01/2018

Fecha de finalización principal (estimada): 04/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 04/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

En este estudio, los investigadores estudiarán a participantes sanos mediante un procedimiento llamado "pinzamiento pancreático". Durante el procedimiento, se infunden glucosa (un azúcar) e insulina (una hormona producida en el páncreas que regula la cantidad de glucosa en la sangre) mediante un catéter intravenoso, y se toman muestras de sangre periódicamente para medir los niveles de glucosa en sangre y los niveles de varias hormonas presentes en el cuerpo y relacionadas con el metabolismo de la glucosa. Se medirá la producción endógena de glucosa (una medida de la producción de azúcar del cuerpo) en pacientes que reciben diazoxido (un medicamento que activa los canales de potasio en el cerebro que pueden afectar la producción de glucosa en el hígado a través de la señalización cerebro-hígado), en comparación con cuando se administra un placebo. Este estudio también investigará si la reducción de los niveles de ácidos grasos libres puede ayudar a mejorar la capacidad del cuerpo para regular los niveles de glucosa. Objetivo 1: Se estudiará a participantes no diabéticos después de recibir diazoxido o placebo de forma aleatoria y simple ciego para determinar si los canales KATP extrapancreáticos regulan los flujos de glucosa hepática en humanos no diabéticos. Para el Objetivo 1, se estudiarán 15 individuos sanos no diabéticos bajo las siguientes condiciones experimentales, en orden aleatorio y de forma doble ciego: 1. estudios de "pinzamiento pancreático" normoglucémico con administración de placebo 2. estudios de "pinzamiento pancreático" normoglucémico con administración de diazoxido Objetivo 2: estos participantes no diabéticos también serán estudiados después de recibir diazoxido o placebo de forma aleatoria y simple ciego después de reducir sus niveles de ácidos grasos libres (AGL) para determinar si la regulación central de los flujos de glucosa puede restablecerse al reducir los niveles de AGL. 1. estudios de pinzamiento pancreático normoglucémico (90 mg/dl) se realizarán después de la administración de ácido nicotínico y placebo 2. estudios de pinzamiento pancreático normoglucémico (90 mg/dl) se realizarán después de la administración de ácido nicotínico y diazoxido

Criterios de elegibilidad

Edad: De 21 a 70 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

Para participantes sanos (no diabéticos):

* Edad: 21-70 años

* Índice de Masa Corporal (IMC) inferior a 40 kg/m²

* Prueba de detección de drogas negativa (ver más abajo)

* Hemoglobina A1c (HbA1c) y glucosa en ayunas normales

* En general, gozar de buena salud (ver más abajo las exclusiones).

* No participar en ningún otro estudio de investigación aparte de los realizados por el equipo de investigación.

Para participantes con diabetes tipo 2:

* Edad: 21-70 años

* IMC inferior a 40 kg/m²

* Control glucémico estable y de moderado a deficiente (HbA1c: 8,0-12,0%)

* Prueba de detección de drogas negativa (ver más abajo)

* No padecer retinopatía proliferativa previamente diagnosticada, enfermedad renal diabética significativa (microalbúmina urinaria <100 μg/dl) o neuropatía periférica grave (incluida neuropatía autonómica cardiovascular y gastrointestinal) según su historial médico.

* Los sujetos diabéticos deberán gozar de buena salud en general (consulte a continuación las exclusiones), no estar tomando ningún medicamento que pueda afectar su elegibilidad para el estudio según la revisión del médico del estudio y no estar participando en ningún otro estudio de investigación aparte de los realizados por el equipo de estudio.

Criterios de exclusión:

* Edad: Menor de 21 años o mayor de 70 años

* IMC: >40 kg/m² para sujetos con diabetes tipo 2 (DM2) y sujetos no diabéticos (ND).

* Presión arterial >150/90 o <90/60 en más de una ocasión

* Polidipsia y poliuria graves (en sujetos con diabetes tipo 2). Dado que la polidipsia y la poliuria son síntomas comunes de la diabetes tipo 2, la distinción "graves" indica que el sujeto refiere un empeoramiento de los síntomas y/o una experiencia de malestar relacionada con los síntomas en el momento de la evaluación y/o en el momento de la suspensión de la medicación.

* Microalbúmina en orina: >300 mg/g de creatinina (en sujetos con diabetes tipo 2)

* Hiperlipidemia no controlada definida como Triglicéridos (TG) > 400 mg/dL y/o Colesterol total > 300 mg/dL

* Disfunción hepática clínicamente significativa, incluyendo trombocitopenia (plaquetas <100.000/µL), anemia (como se indica a continuación), hipoalbuminemia (<3,5 g/dL), coagulopatía (INR > 1,5) y/o enzimas hepáticas más de 3 veces el límite superior de la normalidad.

* Disfunción renal clínicamente significativa, tasa de filtración glomerular (TFG): <60 mg/dL

* Anemia clínicamente significativa. Los sujetos potenciales con hemoglobina por debajo del límite inferior de 12 g/dl para hombres y 11 g/dl para mujeres serán evaluados mediante historial clínico y examen físico para descartar anemia clínicamente significativa, definida como un individuo con síntomas (p. ej., fatiga, debilidad, dificultad para respirar, palpitaciones), signos (palidez, uñas quebradizas, etc.) o que actualmente esté recibiendo tratamiento para la anemia. En ausencia de una disminución documentada de la hemoglobina o deficiencia de hierro, los sujetos no serán excluidos.

* Leucocitosis o leucopenia clínicamente significativa

* Trombocitopenia o trombocitosis clínicamente significativa

* Coagulopatía

* Prueba de detección de drogas en orina positiva para cualquiera de las siguientes sustancias: anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína, metadona, opiáceos, oxicodona, fenciclidina (PCP). Se ha demostrado que las anfetaminas, la oxicodona, los opiáceos, la metadona y las benzodiazepinas afectan el metabolismo de la glucosa (aumento de la glucemia, aumento de los niveles de insulina en ayunas, retraso en la respuesta a la insulina tras la ingesta de alimentos, deficiencia de insulina). Dado que la prueba de detección de drogas disponible en el Centro de Investigación Clínica (CRC) es un panel de 7 drogas, el equipo de investigación no puede elegir específicamente qué drogas se analizan. Además, con el fin de seleccionar pacientes en función de su fiabilidad y responsabilidad, el equipo de investigación desea excluir a los participantes que consumen drogas ilícitas. El consumo ocasional de cannabis (una o dos veces por semana) no es un factor de exclusión. Si la prueba se interpreta como "indeterminada", se repetirá junto a la cama del paciente y se enviará una muestra adicional al laboratorio. La decisión de inscribir al sujeto ese día antes de que estén disponibles los resultados del laboratorio se tomará caso por caso, es decir, cuando todas las pruebas de drogas anteriores hayan sido negativas y la sospecha clínica sea muy baja.

* Análisis de orina: Anomalías clínicamente significativas

* Anomalías electrolíticas clínicamente significativas

* Fumar >10 cigarrillos al día

* Alcohol: Hombres >14 bebidas/semana o >4 bebidas/día, Mujeres >7 bebidas/semana o >3 bebidas/día

Antecedentes de enfermedad hepática crónica, infección activa por hepatitis, VIH/SIDA, enfermedad renal crónica (etapa 3 o superior), cáncer activo, enfermedad cardiovascular u otra enfermedad cardíaca, afecciones reumatológicas sistémicas, convulsiones, trastornos hemorrágicos, enfermedad muscular.

* Cirugías que implican la extirpación de glándulas endocrinas, excepto tiroidectomía (si el paciente es eutiroideo y recibe terapia de reemplazo hormonal tiroideo; en ese caso, se controlarán la tiroxina libre (fT4) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH)).

* Mujeres embarazadas

* Sujeto inscrito en otro estudio menos de un mes antes de la fecha de inicio prevista del estudio propuesto, además de los realizados por nuestro grupo.

* Antecedentes familiares de muerte cardíaca prematura

* Alergias a los medicamentos administrados durante el estudio.

* Trastornos psiquiátricos no controlados

* Cualquier condición que, en opinión del investigador principal, haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.