Resumen

Este ensayo clínico de fase II/III, parcialmente aleatorizado, estudia la eficacia de la quimioterapia combinada con cisplatino y cirugía en el tratamiento de niños y adultos jóvenes con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular. Los fármacos utilizados en la quimioterapia, como cisplatino, doxorrubicina, fluorouracilo, sulfato de vincristina, carboplatino, etopósido, irinotecán, sorafenib, gemcitabina y oxaliplatino, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. La quimioterapia combinada puede eliminar más células tumorales que un solo tipo de quimioterapia.

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 05/24/2018

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

PRIMARY OBJECTIVES: I. To reduce therapy associated toxicity for patients with non-metastatic hepatoblastoma (HB) and hepatocellular carcinoma (HCC) without adversely affecting long term outcomes. II. To determine the event-free survival (EFS) in patients with HB whose tumor is completely resected at diagnosis and either receive no adjuvant chemotherapy (completely resected well differentiated fetal \[WDF\] histology HB) or 2 cycles of standard dose cisplatin monotherapy (completely resected non-well differentiated fetal histology HB - 100 mg/m\^2/cycle given 3 weeks apart). (Group A) III. To demonstrate that 4 to 6 cycles of interval compressed lower dose cisplatin monotherapy (80 mg/m\^2/cycle; 320-480 mg/m\^2 total) is adequate for low risk HB. (Group B) IIIa. In patients who are resected after 2 cycles of cisplatin monotherapy, to compare EFS following a randomized comparison of 2 versus 4 post-operative cycles of cisplatin monotherapy. (Group B) IIIb. In patients whose tumors are deemed unresectable after 2 cycles of cisplatin monotherapy, to determine the proportion of tumors rendered completely resectable by an additional 2 or 4 cycles of chemotherapy. (Group B) IV. To compare in a randomized fashion, EFS in patients with intermediate risk HB treated with 6 cycles of cisplatin/5-fluorouracil/vincristine/doxorubicin (C5VD) chemotherapy versus 6 cycles of interval compressed cisplatin monotherapy (100 mg/m\^2/dose). (Group C) V. To determine the EFS in patients with HCC whose tumor is completely resected at diagnosis who receive no adjuvant chemotherapy (completely resected HCC arising in the context of underlying liver disease) or 4 cycles of cisplatin/doxorubicin (PLADO) (completely resected de novo HCC). (Group E) VI. To improve the EFS of patients with high risk HB by treating them with interval compressed cisplatin and doxorubicin based induction regimen followed by response-adapted consolidation therapy. (Group D) VIa. In patients whose metastatic disease resolves with the administration of Societe Internationale d'Oncologie Pediatrique (SIOPEL) 4 Induction therapy, to determine if the promising pilot results observed in SIOPEL 4 can be validated in a large international study. (Group D1) VIb. In patients whose metastatic disease does not resolve with the administration of SIOPEL 4 Induction therapy, to determine in a randomized comparison which post induction treatment (irinotecan and vincristine sulfate \[vincristine\] alternating with carboplatin and doxorubicin or carboplatin and etoposide alternating with carboplatin and doxorubicin) results in superior outcomes. (Group D Arm CE \& Arm VI) VII. In patients with unresectable/metastatic HCC at diagnosis, to determine whether the addition of gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX + sorafenib) to a cisplatin, doxorubicin and sorafenib backbone improves chemotherapy response, resectability and survival. (Group F) EXPLORATORY OBJECTIVES: I. To determine if the Childhood Hepatic tumor International Consortium (CHIC) hepatoblastoma risk stratification analysis of very low risk (Group A), low risk (Group B), intermediate risk (Group C) and high risk (Group D) groups stratifies patients allowing appropriate utilization of varying intensity chemotherapy regimens and surgical resection strategies. II. To define the prognostic relevance of a positive microscopic margin in Group A-D resected HB specimens. III. To define the frequency of histologically detectable multifocal lesions in liver explants and resected specimens in which multifocal disease was detected at diagnosis and disappeared on cross sectional imaging following treatment with chemotherapy. IV. To define the prognostic relevance in HB of a 'small cell undifferentiated' tumor component and percentage of tumor necrosis in post chemotherapy specimens. V. To determine the prognostic impact on EFS and overall survival (OS) of biopsy technique in liver tumors unresectable at diagnosis. VI. To determine the 3-year EFS and OS of HB patients who undergo liver transplantation vs extreme resection in Group C and D patients. VII. To determine the 3-year EFS and OS of Group D patients who undergo pulmonary metastasectomy. VIII. To determine the 3-year EFS and OS of patients who undergo liver transplantation for HCC. IX. To determine the frequency of relapse in non-metastatic HCC in children treated by liver transplantation versus conventional resection. X. To determine the concordance of Pretreatment Extent of Disease (PRETEXT) and Post-treatment Extent of disease (POSTTEXT) based surgical guidelines and the surgical intervention performed. XI. To collect for future analysis, HB and HCC tumor specimens that can be molecularly characterized to validate newly identified molecular and immunohistochemical biomarkers correlating with known clinical prognostic factors and outcome. XII. To evaluate the hepatoblastoma molecular risk-predictive model (HB-MRP) to risk stratify hepatoblastoma patients in the context of the current AHEP1531 trial. XIII. To collect for future analysis samples to assess the pharmacogenomics (PG) related to cisplatin therapy in pediatric and adolescent liver tumor patients and correlate PG with Boston Grading Scale for ototoxicity. XIV. To collect for future analysis samples such that novel biomarkers of renal toxicity (urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin \[NGAL\], cystatin C and Kim1) from cisplatin therapy can be correlated with pharmacogenomics, other associated toxicities, and outcomes. XV. To determine which system (Children's Oncology Group \[COG\] PRETEXT, SIOPEL PRETEXT, or a new hybrid definition of PRETEXT) of the annotation factors for V, P, E, F and R provides the best prognostic information for determining response to chemotherapy, guiding risk based therapy, predicting surgical resectability, and EFS. XVI. To determine the concordance between institutional and expert panel review assessment of PRETEXT and POSTTEXT stage in an international cooperative group setting. OUTLINE: GROUP A (VERY LOW RISK HB): Patients are assigned to 1 of 2 groups. GROUP A1 (WDF): Patients undergo observation. GROUP A2 (NON-WDF): Patients receive cisplatin (CDDP) intravenously (IV) over 6 hours on day 1 following surgery. Treatment repeats every 21 days for up to 2 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. GROUP B (LOW RISK HB): Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1. Treatment repeats every 14 days for up to 2 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients are then assigned to 1 of 2 groups. GROUP B1 (RESECTABLE): Patients receive 2 cycles of cisplatin, undergo surgery, then are randomized to 1 of 2 arms (2 vs 4 additional cycles of cisplatin). GROUP B1 ARM 4-CDDP: Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1. Treatment repeats every 14 days for up to 4 total cycles (2 pre-surgery, 2 post-surgery) in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. GROUP B1 ARM 6-CDDP: Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1. Treatment repeats every 14 days for up to 6 total cycles (2 pre-surgery, 4 post-surgery) in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. GROUP B2 (UNRESECTABLE): Patients receive 2 cycles of cisplatin, then are assigned to 1 of 2 arms (resectable vs unresectable). GROUP B2 ARM I (RESECTABLE): Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1. Treatment repeats every 14 days for up to 6 total cycles (4 pre-surgery, 2 post-surgery). After cycle 4, patients undergo surgery, then continue with 2 additional cycles of cisplatin. GROUP B2 ARM II (UNRESECTABLE): Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1. Treatment repeats every 14 days for up to 6 total cycles. GROUP C (INTERMEDIATE RISK HB): Patients are randomized to 1 of 2 arms. GROUP C ARM CDDP: Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1. Treatment repeats every 14 days for up to 6 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients undergo surgery after cycle 2 or 4. GROUP C ARM C5VD: Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1, 5-fluorouracil IV over 1-15 minutes, vincristine sulfate IV over 1 minute on days 1, 8, and 15 and doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 1 and 2. Treatment repeats every 21 days for up to 6 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients undergo surgery after cycle 2 or 4. GROUP D (HIGH RISK HB): SIOPEL-4 IV INDUCTION: Patients receive cisplatin IV over 6 hours on days 1, 8, and 15 (for cycles 1 and 2) and days 1 and 8 (for cycle 3) and doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 8 and 9 (for cycles 1 and 2) and days 1 and 2 (for cycle 3). Cycles 1 and 2 are 28 days; cycle 3 is 21 days. Patients are then assigned to 1 of 2 arms. GROUP D1: CONSOLIDATION THERAPY: Patients with lung complete remission (either with chemotherapy and/or surgery) receive carboplatin IV over 1 hour on day 1 and doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 1 and 2. Treatment repeats every 21 days for 3 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. GROUP D2: Patients with residual metastatic disease are randomized to 1 of 2 arms. GROUP D2 ARM CE: Patients receive carboplatin IV over 1 hour on days 1 and 2, doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 1 and 2 during cycles 1, 3 and 5, and carboplatin IV over 1 hour and etoposide IV over 2 hours on day 1 and 2 of cycles 2, 4 and 6. Treatments repeat every 21 days for 6 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. GROUP D2 ARM VI: Patients receive carboplatin IV over 1 hour on days 1 and 2 and doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 1 and 2 during cycles 1, 3 and 5. Patients also receive vincristine sulfate IV over 1 minute on days 1 and 8 and irinotecan IV over 60-90 minutes once daily (QD) on days 1 to 5 of cycles 2, 4 and 6. Treatments repeat every 21 days for 6 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. GROUP E (RESECTED HCC): Patients are assigned to 1 of 2 groups. GROUP E1: Patients with HCC secondary to underlying hepatic disease undergo observation only. GROUP E2 (PLADO): Patients with de novo HCC receive cisplatin IV over 6 hours on day 1 and doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 1 and 2 following surgery. Treatments repeat every 21 days for 4 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. GROUP F (UNRESECTED AND/OR METASTATIC HCC): Patients are randomized to 1 of 2 arms. GROUP F ARM 1 (PLADO): Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1, doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 1 and 2 and sorafenib orally (PO) twice daily (BID) on days 3-21. Treatments repeat every 21 days for up to 3 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients may undergo surgery, if tumors are resectable, or receive an additional 3 cycles of the treatment. GROUP F ARM 2 (P/GEMOX): Patients receive cisplatin IV over 6 hours on day 1, doxorubicin IV over 1-15 minutes on days 1 and 2 and sorafenib PO BID on days 3-14 of cycles 1 and 3. Patients also receive gemcitabine IV over 90 minutes on day 1, oxaliplatin IV over 2 hours on day 1 and sorafenib PO on days 1-14 of cycles 2 and 4. Patients may undergo surgery, if tumors are resectable, or receive an additional 4 cycles of the treatment. Patients may undergo blood sample collection on study. After completion of study treatment, patients are followed up for a minimum of 2 years.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes del Grupo F deben tener una superficie corporal (SC) ≥ 0,6 m².

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2; utilice Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = < 16 años de edad; los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que se encuentran en silla de ruedas, serán considerados ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

* Los pacientes deben tener un diagnóstico reciente de neoplasias hepáticas pediátricas primarias histológicamente confirmadas, incluyendo hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, excepto en los casos que se indican a continuación; los pacientes con diagnóstico de neoplasia hepatocelular, no especificada de otro modo, deben clasificarse y tratarse según los brazos de tratamiento para hepatoblastoma; tenga en cuenta que en algunos casos se requiere una revisión patológica central rápida; tenga en cuenta: todos los pacientes con una histología evaluada por el patólogo institucional compatible con hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciado (SCU) puro deberán someterse a pruebas de INI1/SMARCB1 mediante inmunohistoquímica (IHC) de acuerdo con las prácticas de la institución.

* Los pacientes con histología compatible con SCU puro deben tener tinción positiva para INI1/SMARCB1.

* Para todos los pacientes del Grupo A, el estado de WDF determinado mediante revisión rápida se utilizará para estratificar aún más a los pacientes en el Grupo A1 o A2.

* Para los grupos B, C y D, se requiere una revisión rápida si los pacientes tienen ≥ 8 años de edad o tienen una alfafetoproteína (AFP) = ≤ 100 al momento del diagnóstico

* Para todos los pacientes de los grupos E y F, se requiere una revisión patológica central rápida.

* En situaciones de emergencia, cuando un paciente cumple con todos los demás criterios de elegibilidad y ha tenido las observaciones básicas requeridas, pero está demasiado enfermo para someterse a una biopsia de forma segura, el paciente puede ser incluido sin una biopsia.

* Las situaciones clínicas en las que puede estar indicado un tratamiento de urgencia incluyen, entre otras, las siguientes circunstancias:

* Compromiso anatómico o mecánico de la función de órganos críticos por el tumor (por ejemplo, dificultad/insuficiencia respiratoria, síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.)

* Coagulopatía incorregible

* Para que un paciente mantenga su elegibilidad para AHEP1531 cuando se le administra un tratamiento de emergencia, debe ocurrir lo siguiente:

* El paciente debe tener un diagnóstico clínico de hepatoblastoma, incluyendo un nivel elevado de alfafetoproteína (AFP), y debe cumplir con todos los criterios de elegibilidad de AHEP1531 en el momento del tratamiento de emergencia.

* El paciente debe estar inscrito en AHEP1531 antes de iniciar la terapia según el protocolo; un paciente no será elegible si se le administra quimioterapia antes de su inscripción en AHEP1531.

* Nota: Si el paciente recibe quimioterapia AHEP1531 de forma urgente ANTES de someterse a una biopsia diagnóstica, la revisión patológica del material obtenido posteriormente durante la biopsia o la resección quirúrgica debe confirmar el diagnóstico de hepatoblastoma o no revelar otro diagnóstico patológico para ser incluido en el análisis de los objetivos del estudio.

* Los pacientes pueden haber sido sometidos a resección quirúrgica de la neoplasia hepática antes de su inclusión en el estudio; se prohíbe cualquier otra terapia anticancerígena para la lesión hepática actual.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 60 mL/min/1,73 m² o

* Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo de la siguiente manera:

* Edad: creatinina sérica máxima (mg/dL)

* 1 mes a \< 6 meses: 0,4 (masculino y femenino)

* 6 meses a \< 1 año: 0,5 (masculino y femenino)

* 1 a \< 2 años: 06 (masculino y femenino)

* 2 a \< 6 años: 0,8 (masculino y femenino)

* 6 a \< 10 años: 1 (niño y niña)

* 10 a \< 13 años: 1,2 (hombres y mujeres)

* 13 to \< 16 years: 1.5 (male), 1.4 (female)

* \>= 16 años: 1,7 (hombres), 1,4 (mujeres)

* Bilirrubina total =\< 5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) < 10 veces el límite superior de lo normal (LSN) para la edad

* Fracción de acortamiento de \>= 28% por ecocardiograma (para pacientes en regímenes que contienen doxorrubicina \[Grupos C, D, E2 y F\] evaluados dentro de las 8 semanas previas a la inscripción en el estudio) o

* Fracción de eyección de \>= 47% mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos (para pacientes en regímenes que contienen doxorrubicina \[Grupos C, D, E2 y F\] evaluados dentro de las 8 semanas previas a la inscripción en el estudio)

* Solo pacientes del grupo F: intervalo QT/QT corregido (QTc) =\< 450 milisegundos para hombres y =\< 470 milisegundos para mujeres (evaluado dentro de las 8 semanas previas a la inscripción en el estudio).

* Pruebas normales de función pulmonar (incluida la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono [DLCO]) si existe indicación clínica para su determinación (p. ej., disnea en reposo, necesidad conocida de oxígeno suplementario) (para pacientes que reciben quimioterapia [Grupos A, B, C, D, E2, F]); para pacientes que no presentan síntomas respiratorios ni necesidad de oxígeno suplementario, NO se requieren pruebas de función pulmonar (PFP).

* All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met

Criterios de exclusión:

* Quimioterapia previa o terapia dirigida al tumor (es decir, radioterapia, agentes biológicos, terapia local (embolización, ablación por radiofrecuencia y láser); por lo tanto, los pacientes con un síndrome de predisposición que tienen una neoplasia maligna previa no son elegibles.

* Pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación

* Pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos

* Pacientes con infección no controlada

* Pacientes que recibieron previamente un trasplante de órgano sólido, excepto aquellos que recibieron previamente un trasplante hepático ortotópico (THO) como tratamiento primario de su carcinoma hepatocelular.

* Pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos incluidos en su grupo de tratamiento previsto

* Grupo C: Pacientes que presentan deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)

* Grupo D:

* Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal

* Pacientes que utilizan concomitantemente hipérico, cuyo uso no puede interrumpirse antes del inicio del tratamiento de prueba.

* Grupo F:

* Pacientes con neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional

* Pacientes con antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo congénito

* Estos criterios se aplican ÚNICAMENTE a los pacientes que pueden recibir quimioterapia (todos los grupos excepto el Grupo E1):

* Pacientes femeninas embarazadas: dado que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos con varios de los fármacos en estudio, se requiere una prueba de embarazo para las pacientes femeninas en edad fértil.

* Lactating females who plan to breastfeed their infants

* Sexually active patients of reproductive potential who have not agreed to use an effective contraceptive method for the duration of their study participation

* Nota para el Grupo F: las pacientes en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con sorafenib y durante al menos 2 semanas después de suspender el tratamiento.