Resumen

Esta investigación se lleva a cabo para determinar si el fármaco experimental Nivolumab puede administrarse de forma segura tras un trasplante de médula ósea (TMO) con compatibilidad parcial (haploidía), y si dicho fármaco ayuda a prevenir o retrasar la recaída o la progresión de los sarcomas. En este estudio, los investigadores también intentarán comprender mejor cómo el fármaco experimental afecta a la sangre y/o a los tumores. Los participantes son elegibles para este ensayo si se han sometido recientemente a un trasplante de médula ósea con compatibilidad parcial (haploidía) y han sufrido una recaída o tienen un alto riesgo de recaída.

Edad: de 12 meses a 40 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 05/01/2018

Fecha de finalización principal (estimada): 01/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/01/2029

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Los tumores sólidos de alto riesgo, recurrentes o refractarios en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes (AYA) tienen un pronóstico extremadamente malo a pesar de los regímenes de tratamiento intensivo actuales. Johns Hopkins puso en marcha una plataforma piloto de trasplante alogénico de médula ósea (alloBMT) utilizando un acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) y donantes relacionados parcialmente incompatibles con HLA (haploidénticos) para esta población de pacientes pediátricos y AYA con tumores sólidos. Con esta estrategia, los investigadores demostraron que el haploBMT RIC con ciclofosfamida postrasplante (PTCy) es factible y tiene toxicidades aceptables en pacientes con tumores sólidos pediátricos y AYA incurables; por lo tanto, este enfoque sirve como plataforma para estrategias postrasplante para prevenir la recaída y optimizar la supervivencia libre de progresión. En este ensayo, la hipótesis central es que la eficacia del alloBMT para tumores sólidos de alto riesgo puede mejorarse desarrollando métodos para aumentar las respuestas de las células T del donante contra antígenos expresados ​​selectiva o únicamente por el tejido tumoral. Los investigadores pretenden demostrar que el bloqueo del ligando 1 de muerte programada (PD-1) con nivolumab será seguro y bien tolerado después del trasplante de médula ósea haploidéntico con acondicionamiento de intensidad reducida (RIC haplo BMT), inicialmente en una población con recaída (Parte A) y, en última instancia, cuando se administre de forma preventiva (Parte B).

Criterios de elegibilidad

Edad: de 12 meses a 40 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener entre 12 meses y 50 años de edad en el momento de su inscripción en el estudio.

2. Pacientes con tumores sólidos confirmados histológicamente y con una baja probabilidad de supervivencia a largo plazo.

3. Nivel de rendimiento: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 años de edad y Lansky ≥ 60 para pacientes ≤ 16 años de edad.

4. Los pacientes deben haber recibido un trasplante de médula ósea haploidéntico con acondicionamiento de intensidad reducida (RIC).

5. Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos del trasplante de médula ósea previo.

6. En el marco de este ensayo clínico, se puede administrar radioterapia concomitante.

7. Los sujetos deben dar su consentimiento para permitir una biopsia tumoral basal. Si una biopsia no es factible, entonces se debe poner a disposición material tumoral de archivo. Las biopsias tumorales se tomarán (si se considera que el tumor de un sujeto es razonablemente seguro y fácil de biopsiar) al inicio (en cualquier momento antes de la primera dosis después de que se cumpla la elegibilidad) y en el Ciclo 2 (4-6 núcleos por punto de tiempo) o cuando se visualizan lesiones en el examen físico o estudios de imágenes en caso de que no haya masas identificables en el ciclo 2. Se pueden obtener biopsias opcionales adicionales más adelante en el curso del tratamiento del estudio. La investigación propuesta se considera un riesgo no significativo (NSR). Un procedimiento de riesgo significativo generalmente se considera aquel para el cual el riesgo absoluto de mortalidad o morbilidad mayor asociado al procedimiento, en el entorno clínico del paciente y en la institución que completa el procedimiento, es del 2% o más. Muestras de tejido diagnóstico Se puede recolectar tejido, líquido o sangre de procedimientos de atención estándar utilizados para tratar o diagnosticar toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario/EICH.

8. Requisitos de la función de los órganos:

I. Parámetros hematológicos adecuados:

1. Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:

* Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 500/mm³

* Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm³

2. Los pacientes con metástasis en la médula ósea confirmadas podrán participar en el estudio sin necesidad de cumplir los criterios anteriores. Podrán recibir transfusiones siempre que no presenten resistencia a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Estos pacientes no serán evaluables para detectar toxicidad hematológica.

II. Función renal adecuada definida como:

1. Aclaramiento de creatinina o radioisótopo Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o

2. Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo de la siguiente manera:

* Edad de 1 a <2 años, Masculino: 0,6 y Femenino: 0,6

* Edad de 2 a <6 años, Masculino: 0,8 y Femenino: 0,8

* Edad de 6 a <10 años, Masculino: 1 y Femenino: 1

* Edad de 10 a <13 años, Masculino: 1,2 y Femenino 1,2

* Edad de 13 a <16 años, varones: 1,5 y mujeres: 1,4

* Edad ≥ 16 años, Hombres: 1,7 y Mujeres: 1,4

III. Función hepática adecuada definida como:

1. Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad.

2. Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (ALT) ≤110 U/L. Para los fines de este estudio, el LSN para SGPT es de 45 U/L.

9. Los pacientes deben haber sido registrados en el protocolo J12106 "Ensayo de fase II de acondicionamiento de intensidad reducida y trasplante de médula ósea de donante emparentado compatible con HLA o parcialmente incompatible con HLA (HLA haploidéntico) para tumores sólidos de alto riesgo" antes de inscribirse en este estudio. El paciente puede ser evaluado antes del día +120, pero la primera dosis del fármaco en estudio debe administrarse en o después del día +120.

Criterios de exclusión:

1. EICH: antecedentes de EICH cutánea de estadio 4 o EICH intestinal/hepática de estadio 3 (también conocida como EICH de grado III/IV en general) o cualquier EICH crónica grave. Toda persona con EICH de grado II o inferior debe suspender la terapia inmunosupresora sistémica durante al menos 2 semanas antes de recibir el tratamiento con Nivolumab.

2. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal en ausencia de enfermedad autoinmune o aloinmune activa.

3. Toxicidades relacionadas con el trasplante de médula ósea: los pacientes que desarrollaron síndrome de neumonía idiopática (SNI) o enfermedad hepática venooclusiva (EVO) deben haber suspendido la inmunosupresión sistémica y/o defibrotida durante al menos 14 días para poder optar al tratamiento.

4. Infección: Pacientes que tienen una infección no controlada.

5. Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de monitorización de seguridad del estudio no son elegibles.

6. Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

7. Alergias y reacciones adversas a medicamentos

1. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.

2. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.

8. Embarazo o lactancia: Las mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones para el método o métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento del estudio con nivolumab y 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio {es decir, 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación sufra aproximadamente cinco vidas medias. Los hombres que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones para el método o métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio {es decir, 90 días (duración del recambio de espermatozoides) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación sufra aproximadamente cinco vidas medias.